136470-78-5 / 阿巴卡韋的藥理作用

概述^[1]

阿巴卡韋，化學名稱為(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(環丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯基-1-甲醇。它屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑抗艾滋病毒藥物，為HIV-1RT底物的競爭性抑制劑，抑制RT活性，阻礙前病毒DNA合成，并由于在結構上3’缺乏羥基，當它們結合到前病毒DNA鏈的3’末端時，不能再進行5’至3’磷酸二酯鍵的結合，終止了病毒DNA鏈的延長。通過上述作用機制，抑制HIV復制，并且與HIV-1RT親和力遠比與細胞內正常DNA聚合酶親和力強，因此具有一定的治療指數。

藥理作用^[2]

本品是一個新的碳環2'-脫氧鳥苷核苷類藥物，其口服生物利用度高，易滲入中樞神經系統。與其他核苷類反轉錄酶抑制劑一樣，它是一個無活性的前藥，在體內經四個步驟代謝成為具活性的三磷酸酯，并通過以下兩條途徑發揮抑制人免疫缺陷病毒(HIV)反轉錄酶的作用：①競爭性地抑制2'-脫氧鳥苷三磷酸酯(dGTP)(DNA合成片段之一)結合進入核酸鏈。②通過阻止新堿基的加入而有效地終止DNA鏈的合成。

適應證^[2]

與其他抗艾滋病藥物聯合應用，治療HIV感染的成年患者及3個月以上兒童患者。

不良反應^[2]

主要有惡心、嘔吐、不適及疲勞，口服液有輕微的胃腸道反應。嚴重者也可伴有肝衰、腎衰、低血壓，甚至死亡。

禁忌^[2]

對本品制劑中任何成分過敏的病人禁用本品。禁用于嚴重肝功能受損的病人及終末期腎病患者。

制備^[3]

(±)-4-endo-4-羥基-2-氧雜二環[3.3.0]辛-7-烯-3-酮(2)

1L錐形瓶中加入50％乙醛酸溶液(296g，2mol)和水(440ml)，冰浴冷卻下加入環戊二烯(145.2g，2.2mol)，0～5℃攪拌反應56h。反應液用正庚烷洗滌，加氯化鈉充分飽和后，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥蒸去溶劑，剩余的淺棕色油狀物用乙醚重結晶，烘干，得白色固體2(89.6g，32％)(文獻：收率31.2％)，mp68～70℃。1HNMR與文獻一致。

(±)-4-endo-4-丁酰氧基-2-氧雜二環[3.3.0]辛-7-烯-3-酮(3)

2(231.5g，1.65mol)、碳酸氫鉀(314.2g，3.14mol)、丁酸酐(282.5g，1.79mol)和乙腈(2.3L)室溫攪拌17h，濾除不溶物，濾液蒸除溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，得淺棕色油狀3(348g，粗收率100％)。直接投入下步反應。

(1R，4S，5R)-(–)-4-endo-4-羥基-2-氧雜二環-[3.3.0]辛-7-烯-3-酮(4)

3(97g，0.46mol)和0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液(800ml)置于反應瓶中，室溫攪拌下加入10mol/L氫氧化鈉溶液調至pH6.6，加入脂肪酶AmanoPS(2.9g)，室溫攪拌，用10mol/L氫氧化鈉溶液控制反應體系pH6.55～6.65，約10h反應完畢。加入氯化

鈉(100g)，反應液離心分離，上清液用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物置冰箱靜置析晶，過濾，濾餅用二氯甲烷重結晶，得類白色固體4(18.1g，56％)，mp94～96℃，[α]D20–102.4°(c1，氯仿)[文獻：收率60％，[α]D20–94°(c1，氯仿)]。1HNMR與文獻一致。

(1R，5S，1'S)-5-(1'，2'-二羥基乙基)環戊-2-烯-1-醇(6)

氮氣保護下用LiAlH4(16.4g，0.431mol)在無水THF(275ml)中回流0.5h后，滴加4(55g，0.392mol)的THF溶液(275ml)，1.5h內加完。滴加15％氫氧化鈉溶液(16.4ml)，攪拌10mn，過濾，濾餅用THF洗滌，洗液和濾液合并后蒸干，得褐色油狀6(54.2g)，直接用于下步反應。

(1R，2R)-2-羥基環戊-3-烯-1-甲醇(8)

如上所得6溶于水(540ml)中，加入乙醚(270ml)，0℃攪拌下分批加入高碘酸鈉(85.1g，0.398mol)，1.5h內加完，0℃攪拌2h后加入乙二醇(3.6ml)，繼續攪拌1h，過濾，濾液蒸除乙醚，剩余物中加入乙醇(140ml)，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(15.1g，0.398mol)，同溫攪拌1h。減壓蒸除乙醇，殘留物用乙酸乙酯萃取，萃取相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，得黃色油狀8(26.8g，3步連乘收率60％)，[α]D20–128.0°(c1，氯仿)[文獻：3步收率52％，[α]D20–121°(c1，氯仿)]。1HNMR與文獻一致。

(1R，2R)-2-乙酰氧基環戊-3-烯-1-甲醇乙酸酯(9)

8(25g，0.219mol)溶于二氯甲烷(250ml)中，0℃下加入三乙胺(48.7g，0.482mol)，氮氣保護下滴加乙酐(67g，0.657mol)，再加入DMAP(0.25g，2.0mmol)，同溫攪拌2h。加5%鹽酸調至pH2，靜置分層，二氯甲烷層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，得黃色油狀9(42.5g，98％)，[α]D20–180.8°(c1，二氯甲烷)[文獻：收率90％，[α]D20–178.0°(c1，二氯甲烷)]。1HNMR與文獻一致。

2-氨基-6-環丙胺基-9H-嘌呤(10)

2-氨基-6-氯-9H-嘌呤(40g，0.236mol)、環丙胺(80.7g，1.416mol)和甲醇(200ml)加熱至回流反應17h，冰浴冷卻下加入碳酸鉀(40g，0.290mol)，攪拌2h，過濾，濾液濃縮至有固體析出，冰箱靜置過夜。過濾，濾餅用甲醇重結晶，得10(39.4g，88％)，mp149～152℃(文獻：收率78％，mp150～152℃)。1HNMR與文獻一致。

阿巴卡韋(1)

氮氣保護下將60％NaH(3.2g，0.08mol)置于THF(190ml)中，45℃加入10(12.55g，0.066mol)，同溫攪拌1h，加入四(三苯基膦)鈀(7.7g，6.6mmol)和9(14.5g，0.073mol)，室溫攪拌60h。減壓蒸除THF，剩余物中加入二氯甲烷(300ml)和水(300ml)，過濾，濾液靜置分層，水層用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，用飽和鹽水洗2次，濃縮至約100ml后用5％鹽酸提取，合并水層，加碳酸鉀調至pH9，用乙酸乙酯萃取，萃取相用飽和鹽水洗2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，殘余物中加入1mol/L氫氧化鈉溶液(132ml)和乙醇(45ml)，室溫攪拌8h，用乙酸乙酯萃取，萃取相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物用甲醇-丙酮重結晶，得1(6.0g，2步收率32％)(文獻：48％)，mp155～160℃(產物為泡沫狀粉末，難以準確測得熔點)，[α]D20–52.9°(c1，甲醇)[文獻(TheMerckIndex13th，No.1)：mp165℃，

主要參考資料

[1] CN201410027146.5一種阿巴卡韋的制備方法

[2] 新編臨床藥物學

[3] 阿巴卡韋的合成