20123-80-2 / 羥苯磺酸鈣都有哪些作用

【概述】

羥苯磺酸鈣(calciumdobesilate,商品名有導(dǎo)升明、多貝斯、安多明、昊暢等),化學(xué)名稱2，5-二羥基苯磺酸鈣一水合物。是一種選擇性地作用于毛細血管管壁的血管擴張劑。它既能調(diào)整和改善毛細血管管壁的滲透性及脆性,又能抑制緩激肽等活性物質(zhì),主要用于治療多種原因引起的毛細血管疾病,如糖尿病視網(wǎng)膜病變、靜脈曲張、靜脈炎、腿痙攣、痰癢性皮炎等癥。本品生物利用度高,毒性較低,治療指數(shù)高,是較為理想的毛細血管疾病治療藥物。

【藥理作用】

1.羥苯磺酸鈣具有抑制血管活性物質(zhì)（組胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素）對微血管引起的高通透作用，減少血管內(nèi)膜損傷，改善基底膜膠原的生物合成，也使毛細血管壁滲透性得到改善，提高紅細胞的柔韌性，使血液黏滯度降低，淋巴回流得到改善，從而減低微血管壁病理性高通透性。

2.羥苯磺酸鈣可降低纖維蛋白原和球蛋白水平，降低紅細胞的高聚性，激活纖維蛋白酶活性，增加血纖維蛋白的溶解能力，從而降低血液黏稠性。減少血小板聚集因子的合成與釋放，抑制多種聚集因子，引起聚集反應(yīng)和血小板自發(fā)聚集，降低血小板活性，防止血栓形成，其作用與劑量相關(guān)。

3.對微血管病變，羥苯磺酸鈣能使細動脈和細靜脈血管口徑增大、毛細血管開放數(shù)目增多，血流速度明顯加快，明顯改善微循環(huán)的作用。消除或緩解水腫、毛細血管性滲血、下肢沉重和壓力感。

4.羥苯磺酸鈣顯著降低山梨醇的含量，阻斷糖向山梨醇的通道，抑制血細胞內(nèi)山梨醇增多引起的功能障礙。

【藥代動力學(xué)】

給予500mg羥苯磺酸鈣口服后，在第3小時和第10小時期間的血藥濃度水平在6μg/ml以上，6h后（T最大）血藥濃度（C最大）達最大值，平均8μg/ml。用藥后24h的血藥濃度約為3μg/ml。蛋白結(jié)合率為20%～25%。母乳中微量存在。羥苯磺酸鈣不會進入腸肝循環(huán)，主要以原形排泄，僅有10%以代謝產(chǎn)物排泄。在用藥后24h內(nèi)，大約有口服劑量的50%從尿中排泄，約50%從糞便排泄。血漿半衰期在5h左右。

【制備方法】

將對苯二酚(22g,0.2mol)及1,2一二氯乙烷150ml加入三頸瓶中,攪拌約20min。滴加含硫酸0.5mol的1,2一二氯乙烷70ml。室溫繼續(xù)攪拌2h,再升溫至80℃左右攪拌2h。冷卻后,用傾瀉法除去溶劑,再用少量l,2一二氯乙烷洗滌粘狀物。用乙醇一水(4:1)溶解此粘狀物,在50℃左右于攪拌下分批加入稍超過計算量的粉狀CaCO3使溶液pH為2.6-4.0。CaCO3加完后,如PH小于2.5,應(yīng)補加,使pH至2.5以上,繼續(xù)攪拌0.5-lh。過濾,濾液在50℃以下減壓濃縮至原體積的l/5左右,然后,冷卻至5℃以下,濾出固體用甲苯一乙醇(2:1)洗滌,得粗產(chǎn)品35g。將粗品溶于盡可能少的熱水(約15ml)中,如有固體則濾除,濾液在6℃以下放置3h。過濾,用甲苯一乙醇(2:1)洗滌,于60℃以下干燥3h。得白色(放置后變?yōu)槲⒓t色)固體(1),重32.5g,收率56%。

圖1為羥苯磺酸鈣的合成路線

【臨床應(yīng)用】　

1.羥苯磺酸鈣在治療糖尿病并發(fā)癥方面的應(yīng)用

（1）羥苯磺酸鈣治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變 糖尿病性視網(wǎng)膜病變與長期的糖及蛋白質(zhì)、脂肪代謝異常導(dǎo)致毛細血管高通透性、血液高黏滯性、血小板高活性使視網(wǎng)膜血管通透性增加有關(guān)，引起視網(wǎng)膜滲出增加、視網(wǎng)膜組織缺血缺氧、視網(wǎng)膜新生血管增生等并發(fā)癥。羥苯磺酸鈣具有改善微循環(huán)，降低毛細血管通透性、降低血液黏稠性，降低血小板活性的作用。因而應(yīng)用羥苯磺酸鈣治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變?nèi)〉昧溯^好的治療效果。有研究表明其能顯著改善和穩(wěn)定糖尿病性視網(wǎng)膜病變眼底病變，總有效率達95．24％，尤其對單純性Ⅰ、Ⅱ期病變療效更加明顯。

（2）羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病中的應(yīng)用 羥苯磺酸鈣可改變糖尿病狀態(tài)下腎臟內(nèi)血流動力學(xué)，使收縮的腎小球入球、出球小動脈舒張，降低由糖尿病腎病而產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)和細胞外基質(zhì)，羥苯磺酸鈣能減輕血管內(nèi)皮損傷和細胞凋亡，減少內(nèi)皮細胞的脫落，抑制基底膜膠原蛋白的合成，阻止毛細血管基底膜的增厚，減少糖尿病早期引起腎小球硬化及對腎損害，實現(xiàn)了對腎臟的保護作用。 羥苯磺酸鈣降低蛋白尿，提高血清清蛋白濃度，降低升高的炎癥標(biāo)志物的水平，對改善糖尿病腎病患者炎癥狀態(tài)起著重要作用。羥苯磺酸鈣具有降低糖尿病腎病患者尿蛋白的作用。

（3）羥苯磺酸鈣治療糖尿病周圍神經(jīng)病變 羥苯磺酸鈣膠囊通過抑制血管活性物質(zhì)，降低微血管的通透性，減少血管內(nèi)膜損傷，改善基底膜膠原的生物合成，改善淋巴液回流，減少水腫，抑制血細胞內(nèi)山梨醇增多引起的功能障礙，抑制血管平滑肌的增生并舒張微血管，而改善神經(jīng)的缺血缺氧。

（4）治療糖尿病性皮膚潰瘍 羥苯磺酸鈣能顯著改善皮膚潰瘍的局部微循環(huán)障礙，消除水腫，加速潰瘍表皮及皮下組織的修復(fù)和愈合。羥苯磺酸鈣是治療糖尿病性皮膚潰瘍安全、有效的藥物。

（5）治療糖尿病勃起功能障礙 羥苯磺酸鈣是通過多種途徑改善糖尿病患者體內(nèi)的微循環(huán)障礙。減少黃嘌呤／黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的超氧陰離子，減少羥自由基，同時可抑制內(nèi)皮素過量釋放，促進血管內(nèi)皮恢復(fù)功能從而擴張血管，增加血流量達到治療糖尿病性勃起功能障礙的效果。

（6）羥苯磺酸鈣可抑制2型糖尿病動脈粥樣硬化發(fā)展 羥苯磺酸鈣干預(yù)可以減緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度的增厚，使血漿纖維蛋白原明顯下降。研究表明，羥苯磺酸鈣能顯著降低毛細血管通透性、血液黏滯性和血小板活性，改善異常的血液流變學(xué)和微循環(huán)狀態(tài)。可減少血小板聚集因子的合成與釋放，減輕毛細血管內(nèi)皮的損害及血小板激活因子的合成，抑制血管活性物質(zhì)，降低血漿纖維蛋白原水平，降低血小板活性，抑制血栓形成。

2.羥苯磺酸鈣在非糖尿病方面的臨床應(yīng)用

（1）治療老年冠心病心絞痛 羥苯磺酸鈣用于治療老年冠心病心絞痛取得了顯著的療效，羥苯磺酸鈣有降低血小板活性，顯著降低毛細血管通透性，降低纖維蛋白原水平和紅細胞的高聚性，增加血纖維蛋白的溶解能力，降低血液黏稠性，改善異常的血液流變學(xué)和微循環(huán)狀態(tài)的作用、同時能夠有效解除血管痙攣；減少硝酸甘油用量；改善血黏狀態(tài)；改善心肌供血，從而可防止心絞痛進一步加重，改善老年冠心病患者的生活質(zhì)量。

（2）治療非糖尿病腎病 用羥苯磺酸鈣治療慢性腎功能不全取得了很好的療效，血肌酐、尿素氮顯著下降，尿肌酐顯著上升，尿毒癥期患者血肌酐下降幅度最大，達37.88%。

（3）羥苯磺酸鈣治療凍瘡 用羥苯磺酸鈣能抑制組胺、5-羥色胺、緩激肽等血管活性物質(zhì)的合成并拮抗其作用，降低毛細血管的高通透性；降低大分子血漿蛋白水平，而降低血黏稠度，改善微循環(huán)的作用；改善淋巴液回流，消除組織水腫的作用；降低巨噬細胞的黏附而抗炎等作用來治療凍皰。羥苯磺酸鈣顯著改善凍瘡的局部微循環(huán)障礙，預(yù)防和減輕組織的缺氧性損害，減輕局部組織水腫、炎癥，從而加速其修復(fù)和愈合。

【不良反應(yīng)】

羥苯磺酸鈣副作用發(fā)生機會極少,主要不良反應(yīng)是發(fā)熱(26%)、胃腸道不適(12.5%)、皮膚反應(yīng)(8.2%)、關(guān)節(jié)痛(4.3%)和粒細胞缺乏(4.3%),沒有死亡報道。

【主要參考資料】

[1]楊文波,王紅雁.羥苯磺酸鈣的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2012,28(07):1043-1044.

[2]姜鳳超,周曉.羥苯磺酸鈣的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1994(09):389-390.

[3]陳星華,段貴生.羥苯磺酸鈣的臨床應(yīng)用進展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2007(04):593-595.