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122111-01-7 / 2-脫氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸鹽的合成方法

背景及概述[1]

2-脫氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸鹽是鹽酸吉西他濱合成中間體。鹽酸吉西他濱是一種人工合成的新型二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥,該品首先由美國EliLilly公司開發研制,商品名“健擇"。

2-脫氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸鹽的合成方法

制備[1]

2-脫氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸鹽的合成方法

Step1,T1的合成:

向反應釜中加入D-異抗壞血酸250kg、丙酮600kg、2,2-二甲氧基丙烷 300kg、對甲苯磺酸5kg,控制在10~30℃之間,反應5小時結束反應,向釜中加入6kg三乙胺,并控制溫度在50℃以下,減壓將反應溶劑蒸干,進入下一步操作;

Step2,T2的合成:

開啟攪拌,加預先配置好的25%碳酸鈉水溶液1000kg及消泡劑3kg,控制在20~30℃之間,滴加550kg18%~25%雙氧水,滴加完畢后,緩慢升溫至 40℃,保溫反應5小時后,向反應釜中加過氧化氫酶3kg將雙氧水除盡,進入下一步操作;

Step3,T3的合成:

將350kg三水乙酸鈉加入反應釜中,滴加冰醋酸80kg后,滴加10~15%次氯酸鈉水溶液1200kg,控制溫度在25~45℃。滴加完畢后反應1小時后,用硫代硫酸鈉將次氯酸鈉除盡,減壓下40℃以內將水蒸干,再用1000kg二氯甲烷攪洗固體兩次,離心,合并有機相,用無水硫酸鎂干燥1小時。過濾,有機相40℃以下將溶劑蒸干,得無色油狀液體為T3粗品,再減壓蒸餾得無色產品T3約150kg。

Step4,T4的合成:

向干燥反應釜中加240kg四氫呋喃、240kg二氟溴代乙酸乙酯、 120kgT3攪拌10分鐘抽入高位槽:向另一反應釜中加入600kg四氫呋喃,5kg三甲基氯硅烷,100kg鋅粉,氮氣保護。升溫至60~65℃回流,控制在60~70℃之間,緩慢滴加T3的混合溶液,滴加完畢后,控制在60~70℃之間反應2小時,降溫至10℃以下,加入1200kg乙酸乙酯。滴加5%鹽酸控制ph=3~4,溫度控制在15℃以下,靜止分層,有機相依次用碳酸氫鈉,飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,溫度控制在80℃下減壓蒸餾,將溶劑蒸干,得產品170kgT4。

Step5,T5的合成:

向反應釜中加入150kgT4,1000kg水,50kg鹽酸,攪拌升溫至70~80℃,反應4小時后,水相溫度控制在80~90℃下減壓蒸干,加入500kg乙腈常壓蒸餾帶水直到關環完全,減壓下將乙腈濃縮干,得到產品T5,乙腈由回收塔精餾分水后可回收重復套用。

Step6,T6的合成:

向反應釜中加入1000kg乙酸乙酯溶解T5,160kg吡啶, 25kgDMAP,升溫至30~50℃,緩慢滴加200kg苯甲酰氯,滴加完畢后,控制55~65℃之間,反應8小時后;反應結束。緩慢降溫至0~5℃;加入30kg無水硫酸鈉和20kg活性炭,氮氣保護,降溫度0~5℃。過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,溫度控制在80℃下減壓蒸餾回收乙酸乙酯,至無餾分;降溫加入900kg二氯甲烷及200kg石油醚,30~40℃攪拌30 溶解,降溫至0~5℃攪拌結晶2小時,氮氣保護下離心甩濾,冷石油醚淋洗,烘干得100kg產品T6。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202010981692.8 一種吉西他濱中間體的高選擇性的合成方法

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