602-07-3 / 塔斯品堿的藥理作用

背景及概述^[1][2]

塔斯品堿(1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3，8-dimethoxy[1]benzopyrano [5，4，3-cde][1]benzopyran-5，10-dione，Taspine)是一種阿樸菲類生物堿，含有兩個內酯環結構，分子式為C20H19NO6，分子量369.36。

制備^[1]

塔斯品堿是從紅毛七總堿中分離出來的一種化合物，其制備方法是使用硅膠為固定相，氯仿∶甲醇∶氨水的體積比(15∶1∶0.1)為流動相，按每體積100mL收集，減壓濃縮，薄層硅膠板檢測，合并55-76份，甲醇重結晶，得塔斯品堿純品。

藥理作用^{[1] [3]}

抑菌作用：塔斯品堿具有顯著的抑菌作用，1∶1,000,000對結核桿菌(H27及 Academia株)具有顯著活性，對小鼠實驗性結核病有治療作用。

抗炎作用：Perdue GP等用角叉菜膠導致的大鼠足踝腫、棉球導致的肉芽腫、 關節炎三個模型考察了塔斯品堿鹽酸鹽的抗炎活性，發現20mg/kg塔斯品堿鹽酸鹽抑制大鼠角叉菜膠足踝腫、棉球導致的肉芽腫和關節炎的作用與1mg/kg的消炎痛效力相當，且具有劑量依賴關系，口服半數有效濃度(ED50)為58mg/kg，效力是保 泰松的3～4倍。且各治療組的大鼠體重沒有發現有明顯差別。

促進傷口愈合作用：Vaisberg AJ等研究了塔斯品堿促進傷口愈合的藥理作用，并對其作用機理進行了研究。動物實驗表明塔斯品堿具有促進傷口愈合的活性，并與劑量相關，半數有效濃度(ED50)為0.375mg/kg，體外細胞實驗表明塔斯品堿鹽酸鹽在濃度低于150ng/mL時對人的纖維母細胞無毒性，也不能促進細胞增殖，但它能夠促進人纖維母細胞的遷移，這可能就是塔斯品堿促進傷口愈合的機理。治療 17個月后，未發現塔斯品堿鹽酸鹽有致癌作用。

細胞毒性作用：塔斯品堿具有較強地細胞毒性，對口腔癌細胞(KB)細胞的半 數抑制濃度為(IC50)0.39μg/mL，對V-79細胞的半數抑制濃度為0.17μg/mL。

抗病毒作用：塔斯品堿還具有抑制RNA腫瘤病毒的作用。

塔斯品堿可以抑制CAM A549腫瘤移植瘤的增長，降低腫瘤組織內 的微血管密度、血管內皮細胞數量和血管內皮細胞生長因子的表達。塔斯品堿明顯抑制血管內皮細胞、腫瘤細胞中VEGF、bFGF的蛋白表達和VEGF受體flk-1/KDR的基因表達，以及降低血管內皮細胞AKT蛋白表達和Erk1/2的磷酸化水平。

合成^[2]

步驟I：異香草醛在鐵粉催化作用下，與液溴反應得到2-溴代異香草醛；

步驟II：將2-溴代異香草醛通過芐基保護反應，得到4-甲氧基-3-芐氧 基-2-溴苯甲醛；

步驟III：在弱酸性(pH＝5-6)條件下，用亞氯酸鈉和雙氧水的二元氧化 體系，將4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲醛氧化成4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯 甲酸；

步驟IV：將4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸在甲醇中酸催化回流，酯化 反應得到4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯；

步驟V：4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯經過烏爾曼反應，得到芐 基保護的聯苯雙酯化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二芐氧基聯苯-2，2’ 二羧酸甲酯；

步驟VI：聯苯雙酯化合物經過鈀/碳催化脫去芐基，得到帶有兩個羥基的 聯苯雙酯化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羥基聯苯-2，2’二羧酸甲酯；

步驟VII：以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)為溶劑，將帶有兩個羥基的聯苯 雙酯化合物、烯丙基溴和無水碳酸鉀控溫60℃反應，對其中一個羥基選擇性 烯丙基醚化得到化合物：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯并[c] 色烯-1-羧酸甲酯；

步驟VIII：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯并[c]色烯-1-羧酸 甲酯經過克萊森重排反應，反應溫度為160-230℃，得到：3，8-二甲氧基-1- (2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步驟IX：以二氯甲烷、水、叔丁醇為混合溶劑，用四氧化鋨和高碘酸鈉 的二元氧化體系，將3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c， d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮氧化成醛：3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基) [1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步驟X：將上一步驟的醛經過還原胺化反應，最終得到塔斯品堿：1-[2- (2-二甲氨基)乙基]-3，8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1] 苯并吡喃-5，10-二酮。

主要參考資料

[1] [中國發明,中國發明授權] CN200610041663.3 塔斯品堿的制備方法以及在制備治療腫瘤藥物中的應用

[2] [中國發明,中國發明授權] CN200810232351.X 一種合成塔斯品堿的方法

[3] [中國發明] CN200710017335.4 塔斯品堿用于制備抑制腫瘤血管生成藥物的應用