4897-25-0 / 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制備方法

概述^[1-2]

5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑是一種重要的藥物中間體，例如它是合成硫唑嘌呤的關(guān)鍵中間體，硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用，它主要用于異體移植時(shí)抑制免疫排斥，此外還廣泛用于活動(dòng)性慢性肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血等自身免疫性疾病。

制備方法^[1]

CN201010281781報(bào)道了一種5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制備方法，其工藝簡單，操作方便，生產(chǎn)環(huán)保，極大地避免了氮氧化合物等有害氣體的排出，對環(huán)境友好，而且產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，溶劑和萃取劑可以循環(huán)使用，大大降低生產(chǎn)成本，尤其適合工業(yè)化生產(chǎn)。

a、成鹽

向裝有共沸脫水裝置的250mL三口瓶中一次性加入24g5-氯-1-甲基咪唑和72mL甲苯，機(jī)械攪拌，用冰水浴控溫10℃左右，將15mL濃度為65％的硝酸緩慢滴加到上述混合物中，然后逐漸加熱到120℃至甲苯回流，共沸脫水，待水脫盡后經(jīng)冷卻、抽濾并用少量丙酮淋洗，烘干得白色晶體5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽36.3g，其收率為98.1％，m.p.141℃～143℃。

對上述所得產(chǎn)物5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽用Bruker500MHz超導(dǎo)核磁共振譜儀進(jìn)行1H-NMR分析，測試數(shù)據(jù)如下：

1H-NMR(500MHz，D2O)δ：9.572(s，1H)，8.358(s，1H)，5.631(s，3H)

b、硝化

向100mL三口瓶中加入25.0mL濃度為98.3％的硫酸，磁力攪拌，冰水冷卻至0℃時(shí)，將19.2g5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽分6次加至硫酸中，并控制溫度低于15℃，加完后先自然升溫，再緩慢加熱至55℃，并在此溫度保溫7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢傾倒入150mL冰水中，再加入150mL氯仿萃取、分液，并用氯仿萃取(40mL×2)水相，然后合并有機(jī)相，加入6g無水硫酸鎂干燥，將有機(jī)相蒸餾除去大部分萃取劑后加入76mL石油醚使產(chǎn)物完全析出，然后經(jīng)抽濾、干燥后得白色晶體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑16.1g，其收率為93.2％，純度為99.3％(HPLC)，m.p.146℃～148℃。

對上述所得產(chǎn)物5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑用Bruker500MHz超導(dǎo)核磁共振譜儀進(jìn)行1H-NMR分析，測試數(shù)據(jù)如下：

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.012(s，1H)，3.735(s，3H)。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201010281781.85-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制備方法

[2]顏秋梅,何斌,潘富友.合成5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的工藝改進(jìn)[J].合成化學(xué),2009,17(03):360-362.