5398-77-6 / 對甲砜基苯甲醛的制備

背景^{【1】【2】}

對甲砜基苯甲醛是氟苯尼考等的重要醫藥中間體，氟苯尼考是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準用于治療牛呼吸系統細菌性疾病。在日本和墨西哥還批準用作豬的飼料添加劑，預防和治療豬的細菌性疾病(邱銀生等，1996)，我國目前已通過了該藥的審批。另外，據研究表明，對甲砜基苯甲醛也可用作新型人用抗生素及農作物用藥的重要中間體。傳統制備對甲砜基苯甲醛采用對甲砜基甲苯為原材料，采用溴素作為氧化劑，先得到對甲砜基二溴甲苯，然后再在酸性條件下水解得到對甲砜基苯甲醛產品。對甲砜基苯甲醛是生產新一代廣譜抗菌素一甲砜霉素及其氨基物的主要中聞體。該項成果以甲苯為原料，經過氯磺化，還原，甲基化，溴化，水解和堿化等工藝，合成了對甲砜基苯甲醛。其收率和質量均達到了國內先進水平。據用戶反映，用該中間體制備的甲砜霉素，可以明顯地提高產品的得率和質量。年產150噸的生產裝置，可增加產值1200多萬元，利稅300多萬元。該工藝產生的大量溴氫酸，可作為溴化鋰制冷液的基本原料，使緊缺的化工原料溴素得到二次利用。

簡介^【3】

對甲砜基苯甲酵是合成甲砜霉素的重要原料，甲砜霉素同氯霉素一樣，是第二代廣譜抗菌藥物，它們有相同的抗菌作用和作用機理能抑制需氧革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌，厭氧菌，鏈球菌屬和雙球菌屬等，且對革蘭氏陰性菌具有更好的抑制作用。但由于其在血液中很少與蛋白質結合，并且不會被肝臟破壞，在尿和膽汁內較氯霉素高，而且是長效性藥物，因此體內抗菌作用比氯霉素強，另外，一些對氯霉素有耐藥性的細菌，甲砜霉素對其具有更好的殺滅作用。此外，研究證明甲砜霉素還能增強機體免疫能力。大量研究證明氯霉素對人和動物的骨髓細胞，肝細胞具有毒性作用，可引起與劑量有關的可能性骨髓抑制，或與劑量無關的不可逆的再生障礙性貧血、嚴重的胃腸道反應、二重感染、外周神經炎、灰嬰綜合癥等還可引起肉雞和小白鼠的免疫抑制反應和遺傳毒性另外它還是一種致畸劑。鑒于此，世界上大多數國家禁止其在臨床上應用，只作為獸藥使用。多年的臨床應用，發現甲砜霉素也有很多毒副作用。主要表現在非血液系統的毒性和血液系統毒性兩個方面，前者包括胃腸道反應、腹灣、惡心、胃灼熱和嘔吐、皮膚點膜發甜、厭食、秀頭癥和多神經炎；后者表現為血液系統紊亂的發生率較高，早期可發生血清鐵增加，白細胞、血紅蛋白、網織紅細胞和紅細胞數量輕度降低，嚴重的可發生骨髓抑制。此外，甲砜霉素還可能引起周圍神經炎。加之近些年，抗生素的泛用，已導致了嚴重的抗藥性，因此，研究開發低毒、高效新型抗菌藥物有重要現實意義。對甲砜基苯甲酸除了作為合成甲砜霉素的原料，其本身也是重要的醫藥中間體，在我國它的產能較大，主要用于生產甲砜霉素，本文擬利用這種廉價、易得的原料，化學合成對甲砜基苯甲酵系列席夫堿、肉桂酸及其與金屬的配合物，希望獲得抗菌活性高、低毒的先導藥物。

制備^【1】

在 500 mL 四口瓶中依次加入 161． 2 g 甲硫醇鈉、3． 2 g 相轉移催化劑、56． 23 g 對氯苯甲醛，升溫至60℃，約0． 5 h 全部溶解，在 60 ～65℃保溫 6 h;降溫至 20 ～ 30℃靜止 1 h 分層，下層黃色油狀物層 66． 67 g，水層 153 g，中間體收率 109． 51%，將黃色的有機層轉入到 100 mL 滴液漏斗中備用。1． 3． 2 對甲砜基苯甲醛產品的制備在 500 mL 四口瓶中依次加入 113． 4 g30% 的雙氧水，50 g水，1． 6 g 濃硫酸，2 g 催化劑，保持溫度 40 ～45℃緩慢滴加中間體約1 h，滴加過程中先變渾濁，滴加至約1/2 時，有大量的白色固體析出，滴加完畢后升溫至 60℃保溫 5 h。1． 3． 3 后處理降溫至 15 ～20℃，用 10%氫氧化鈉水溶液調節 pH 值 =9，抽濾，用水洗滌 pH 值 = 7，85℃ 干燥得到白色粉末狀固體產品70 g。

相轉移催化劑的加入，使甲硫醇鈉水溶液與對氯苯甲醛不相溶的兩相能夠更加充分的反應，從表 1 可以看出，隨著相轉移催化劑的加入中間體的收率逐漸增加，但是當達到一定程度后催化劑量的增加對產品收率并沒有促進作用，并且造成后處理困難，成本增加，綜合成本考慮催化劑與對氯苯甲醛的物質的量比為 0． 025∶1 最為適宜。

甲硫醇鈉與對氯苯甲醛的比例對中間體的影響:

甲硫醇鈉與對氯苯甲醛作為本實驗的主要反應原材料之間的配比對反應的影響極其重要，該原料中采用 20% 的甲硫醇鈉水溶液，由于該原料相對比較便宜，采用其過濾的方法促進反應進行，通過表 2 可以看出，當甲硫醇鈉與對氯苯甲醛的物質的量比為 1． 15∶1 最為經濟，而且轉化率也較高。

參考文獻

[1]吳多坤,張國強,秦善寶.對甲砜基苯甲醛合成新工藝[J].山東化工,2016,45(21):1-2.

[2]中國技術成果大全編輯部,中國技術成果大全 （工業專輯之十三） 第十八期 總第98期,科學技術文獻出版社,1993年01月第1版,第248頁

[3]王飛武,胡仲侃.對甲砜苯甲醛合成路線圖解[J].現代應用藥學,1991(05):18.