157911-56-3 / 2,4,5-三氟芐基溴的制備

背景及概述^[1.2]

2,4,5-三氟芐基溴是合成西他列汀的重要中間體。西他列汀是默克公司開發的首個二肽基肽酶-IV（DPP－IV）抑制劑，2006 年10 月經美國FDA 批準上市，用于治療非胰島素依賴型（Ⅱ型）糖尿病。以1,2,4-三氟苯為原料經過溴甲基化制得2,4,5-三氟芐基溴，該路線三廢較多，需要使用劇毒氰化物，工藝具有一定安全隱患。2,4,5-三氟芐基溴制備反應式見下圖。

圖1 2,4,5-三氟芐基溴制備反應式

2,4,5-三氟芐溴制備

方法一：

將鹽酸放入反應瓶中，低溫下投多聚甲醛、溴化鈉， 常溫滴加1,2,4-三氟苯，控制滴加速度，若干小時內完成；升溫至設定溫度，保溫反應數小時。將碎冰投入稀釋瓶中，放入反應液，控制溫度＜60 ℃，靜止分層；取有機層，稀酸處理；有機層加碳酸鈉溶液中和，靜止分層；有機層精餾得溴芐物。收率85％，質量分數99%以上。

方法二：

在250ml的四口反應瓶中加入98％硫酸100ml,降溫到20C,加入多聚甲醉21.3g（相當千單體甲醒0.71mol)，溴化鈉44.8g(0.766mol)，最后加入1,2,4-三氟苯50.8g(0.385mol), 40C保溫反應10小時，將反應液倒入冰水中，分出有機層，水洗至中性，干燥后減壓蒸館再精館，得到2,4,5－三氟芐溴58.8g,含量99.8%，收率84.7%。

結果與討論

原料配比和反應時間

考察反應原料配比和時間對合成2,4,5-三氟芐溴收率的影響，1,2,4-三氟苯與多聚甲醛配比較高時，反應收率較低、副產物生產量較大，較佳配比為m(C6H3F3):m(多聚甲醛)=1.0:0.875～0.865；較佳反應時間為10 h。反應時間小于10 h，反應不完全；而反應10 h 以上，則有較多的副產物產生。

反應溫度

考察了反應溫度對合成2,4,5-三氟芐溴收率的影響，反應溫度在40 ℃時，能得到反應收率高、產品純度好的結果。溫度過低時反應活性低，溫度過高時易產生副反應，因此反應溫度較佳為40 ℃。

參考文獻

[1] CN200910152771.1

[2]胡靜, 2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究進展[J] 化學研究與應用.Vol.26,No. 8.Aug,2014,1171-1182