137862-53-4 / 纈沙坦的作用有哪些

【概述】

纈沙坦(valsartan，Diovan)，化學名為N-［2'-(1H-四氮唑)-5-基］-［(1，1'-聯苯-4-基)-甲基］-N-戊酰-L-纈氨酸，為非肽類長效、低毒以及特異性較高的選擇性AT1拮抗劑,以對AngⅡ介導的生理效應產生阻斷作用,并且可以抑制相關的血管緊張素I受體(AT1)作用,促進血管平滑肌的松弛,并且可以產生擴張血管的效果;有效改善腎血流灌注量,使水和鈉的排泄得到促進,降低血容量,改善血壓控制效果。一般以口服方式給藥,目前在臨床上的應用主要以治療高血壓等心血管疾病為主,且臨床療效顯著。

【理化性質】

纈沙坦外觀為白色結晶或白色、類白色粉末，有吸濕性，水中幾乎不溶，乙酸乙酯中略溶，在甲醇中易溶，在乙醇中的溶解極大。其他物理性質，密度：1.212g/m3；沸點：常壓下684.9℃；閃點：368℃；熔點：110℃；摩爾折射率：120.62；摩爾體積（cm3/mol）：359.1；等張比容（90.2K）：978.0；表面張力（dyne/cm）：55.0；極化率（10-24cm3）：47.81。

【藥理學】

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體有4型:AT1～AT4。AT1屬G蛋白受體超家族,由357個氨基酸組成,主要存在于血管、心臟及腎小球附近組織中,其主要功能是介導血管平滑肌的收縮,促進醛固酮分泌,腎小管對水及鈉的重吸收,刺激成纖維細胞及肌細胞的生長引致細胞增殖肥大等。AT2屬非G蛋白偶聯受體,其氨基酸序列有34%與AT1同源,主要分布在腦、腎和腎上腺髓質,可能與血管擴張、抗增殖作用和凋亡有關,此外也可能參與胚胎組織發育、分化、腎小管重吸收、組織修復以及腦血流調節。AngⅡ的生理效應,幾乎都是由AT1介導的,AT1與AT2是維持機體多種功能、相互制約的矛盾統一體。

【作用機制】

纈沙坦臨床上血管緊張素Ⅱ屬于腎素一血管緊張素一醛固酮系統(RAAs)的一種最為關鍵的活性介質。對生長以及結構變異均可產生顯著的助催效果,曾有研究證實血管緊張素Ⅱ在高血壓病以及靶器官損害的發生中均可產生顯著重要的病理生理作用。纈沙坦會選擇性地同AT1亞型進行結合,從而對所有促成高血壓以及相關并發癥有關的AngⅡ的作用產生阻斷與抑制,其中包括有非ACE酶促反應生成AngⅡ,然而對于在心血管系統調節中AngⅡ所產生的激素受體、酶以及離子通道而言,纈沙坦則不會與其結合,也不會產生阻滯作用。

【藥代動力學】

曾有研究證實纈沙坦經口服給藥可以實現吸收迅速,一般在2h后便可以達到血藥峰值濃度,并且平均絕對生物利用度在23%左右,血漿濃度的下降方式以雙指數為主,經試驗證實纈沙坦在體內的分布相平均半衰期為1h,而消除相的平均半衰期則為9h,重復給藥后動力學未發生明顯的改變,連續用藥沒有出現體內藥物蓄積的現象。已有研究證實AUC、Cmax的增加幅度同劑量范圍內的劑量呈現出顯著的正相關。

纈沙坦同血清蛋血的結合率相對較高,一般在94%-97%,穩態分布容積在17L左右,而血漿清除率則相對較低,一般在2/h生右。實驗發現經人體吸收的纈沙坦有70%會經糞便排泄,另外的30%則是自尿中排出,并為原形排泄。纈沙坦同食物一同服用之后會使吸收量降低46%,然而不會對其臨床療效產生顯著的影響,所以在應用纈沙坦的過程中可以空腹或也可以同食物一起服用。

【制備方法】

1.N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲酰基聯苯-2-基)四氮唑(2)的合成 室溫下在100mL燒瓶中加入20mL二甲亞砜、5.56gN-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基聯苯-2-基)四氮唑和12.6g碳酸氫鈉，放入微波反應器反應5min。TLC顯示反應完畢后，冷卻反應液至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(2mL×2)，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌(25mL×2)，有機相用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，得3.44g淡黃色固體(2)，收率70%。 2.N-［2'-(N-三苯甲基)-四氮唑-5-基］-［(1，1'-聯苯-4-基)-甲基］-L-纈氨酸甲酯(3)的合成 在無水條件下，將上一步產物和1.4gL-纈氨酸甲酯鹽酸鹽置于50mL三口燒瓶中，加入15mL二氯甲烷，室溫攪拌30min，然后分批加入0.55g氰基硼氫化鈉反應2h。加入20mL二氯甲烷，然后用蒸餾水洗滌(25mL×3)，分去水層，有機層用無水硫酸鎂干燥，得4.34g油狀液體(3)，收率85%。直接用于下一步反應。 3.N-［2'-(N-三苯甲基)-四氮唑-5-基］-［(1，1'-聯苯-4-基)-甲基］-N-(1-正戊酰)-L-纈氨酸甲酯(4)的合成 在50mL三口燒瓶中，將3溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，0℃攪拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴畢，反應2h。抽濾，濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌(25mL×2)，再水洗(20mL×2)，無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得4.6g油狀物質(4)，收率93%。 4.N-［2'-(1H-四氮唑)-5-基］-［(1，1'-聯苯-4-基)-甲基］-N-戊酰-L-纈氨酸甲酯(5)的合成 將40mL乙腈、25mL0.05mol?L－1磷酸二氫鉀水溶液和中間體5放入100mL三口燒瓶，回流4h。冷卻至10℃，析出白色固體，抽濾，濾液加入二氯甲烷，攪拌，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，加入乙醚，有固體析出，過濾，得2.4g淡黃色固體(5)，收率80%，mp68～71℃。 5.纈沙坦的合成 將化合物5和20mL甲苯置于50mL單口燒瓶中，攪拌溶解后加入15mL1.3mol?L－1的氫氧化鈉水溶液，室溫反應8h。待反應完畢后，分去有機層，水層用甲苯洗滌(20mL×2)。在5℃下，水層用稀鹽酸調pH=2，有類白色固體析出，在5℃下保溫30min，過濾，濾餅用少量冷水洗滌，烘干，得1.95g固體(纈沙坦)，收率為85%。

圖1為纈沙坦的合成路線

【臨床應用】　

1.心血管疾病方面 心血管疾病嚴重威脅人類的健康，患病率高且預后差。隨著對心血管疾病發生病理的研究，其治療措施從傳統利用洋地黃強心苷類藥物和利尿劑的治療轉為ARB的治療。纈沙坦作為血管緊張素二代受體拮抗劑類藥物，能阻斷AT1受體介導的反應，協同血管舒張，在治療冠心病、心肌梗死、心力衰竭、高血壓中呈現出良好的心血管保護作用。 （1）高血壓 （2）心肌梗死 （3）心力衰竭 （4）對房顫的治療

2.腦血管的保護作用 研究表明，纈沙坦能減輕血管性癡呆(VD)大鼠海馬CA1區神經元損傷標志物微管相關蛋白-2(MAP-2)的損害，而MAP-2常作為缺血誘導神經元損傷的早期標志物，由此纈沙坦能改善VD大鼠的認知功能。另有報道，局灶性腦缺血后AngⅡ使血管收縮作用增強，進一步加重腦組織缺血，而纈沙坦能使血管擴張，改善組織供血，減輕血管性癡呆大鼠神經元損害及改善其認知功能。

3.糖尿病治療方面 在高心血管危險因素的高血壓患者中，ACEI和血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）改善和延緩糖尿病的進展，降低糖尿病的發病率。研究顯示，隨訪4.2年后，纈沙坦通過阻滯RAAS，尤其是AT1受體，顯著降低新發2型糖尿病發病率23%。

4.對腎臟的保護作用 在糖尿病腎病的進展中，腎組織局部的RAS被激活，使AngⅡ產生增加，導致腎組織中AngⅡ的含量水平高于血循環。AngⅡ介導血流動力學及非血流動力學改變，是腎損害發病機制的重要環節。有研究證實，貝那普利與纈沙坦聯用優勢互補，與單用貝那普利比較，可以更有效地阻斷RAS活性升高對腎臟的不良影響，使24h尿蛋白減少更加顯著，血壓控制更加理想，延緩腎臟損傷，保護腎功能。 研究表明，纈沙坦可阻斷AT1受體所介導的AngⅡ的活性，可使血管擴張血壓下降和擴張腎出球小動脈的作用大于對腎入球小動脈的擴張，可降低腎灌注壓，糾正腎小球內高壓力，使腎小球囊內跨膜壓降低，減輕腎小球高濾過，從而減少尿蛋白的漏出，并可抑制系膜細胞增殖和基質蛋白產生，防止腎間質纖維化，減慢DN的進展，起到對腎臟的保護作用。因此，抑制AngⅡ的產生及阻斷RAS系統是治療DN重要措施之一，應用AT1RB阻斷RAS系統可抑制腎臟肥大，降低尿蛋白排泄，延緩DN的進展。

5.保護肝細胞改善肝微循環的作用 目前認為全身與局部組織的RAS在慢性肝病的發展過程中起重要的病理生理作用。慢性肝病患者，RAS過度激活，而RAS可能導致肝纖維化的進展。ACEI或ARB能顯著減緩肝纖維化疾病的進展。 在常規保肝治療的基礎上加用纈沙坦治療慢性肝病，可以更好地保護肝細胞，改善肝功能，保護血管內皮細胞，改善肝臟微循環，促進肝組織學修復。由于纈沙坦不通過肝臟代謝，以原型排出，因此在肝功能受損時亦可應用，服用方便，患者易耐受。

6.其他 性功能障礙是高血壓治療的常見并發癥，纈沙坦在降壓治療中可以激活AT2受體，AT2受體具有激活緩激肽及一氧化氮合酶的作用，因此，可以改善男性高血壓患者的性功能，尤以適合中老年高血壓患者的長期治療。此外，已有研究顯示纈沙坦在抗炎、抗氧化、保護血管內皮、預防冠狀動脈病變置支架后再狹窄等方面產生作用。

【不良反應】

纈沙坦在高血壓患者中具有良好的耐受性,不會產生嚴重的不良反應或者是不良反應只是輕微或者是短暫出現,呈現明顯的一過性,大多數情況下不需要中斷治療。曾有報道顯示,在采取纈沙坦對高血壓進行治療的過程中,經8-12周的治療,治療組與對照組(安慰劑治療)不良反應的發生率分別為15.3%和15.5%,顯然兩組不良反應的發生率差異無顯著統計學意義(P>0.05)。現階段纈沙坦所引起的不良反應主要以頭暈、頭痛、腹瀉、腹痛、乏力、背痛、關節痛、咳嗽為主,時有白細胞及血小板減少、轉氨酶增加以及高血鉀等癥的發生,一般不會出現蕁麻疹、血管神經性水腫等不良反應的發生。

【禁忌證和注意事項】

1.在妊娠的中、晚期使用纈沙坦可引起胎兒損傷,甚至死亡,妊娠的中晚期使用風險極高。

2.血管容積不足或低鈉血癥的病人應用纈沙坦,可發生癥狀性低血壓,故在使用前,應先糾正這些癥狀。

3.肝功能不全者不需調整劑量,但膽道梗塞患者的纈沙坦清除率降低,用纈沙坦時,應特別慎重。

4.腎功能不全的患者要注意監測尿素氮、血肌酐和血鉀的變化;輕中度腎功能不全者不需調整劑量。重度腎功能不全者(肌酐清除率<30ml/min)可能需減量。

5.健康人及過量服用本品后可能出現低血壓、心動過速或心動過緩,可采用催吐、洗胃和其它支持療法。纈沙坦能通過血液透析清除。

6.與雙氯芬酸鈉等非甾體類化合物合用時注意檢查血小板等血細胞計數。

【主要參考資料】

[1]龍世瓊.纈沙坦的藥理作用及臨床應用[J].中國醫藥指南,2013,11(18):85-87.

[2]喬蕾,高原.纈沙坦的臨床應用研究進展[J].現代醫藥衛生,2011,27(20):3107-3109.

[3]李京鶴,陳雯.纈沙坦的藥理作用及臨床應用[J].時珍國醫國藥,2007(09):2308-2309.

[4]張勇濤,彭應心,王秀萍,曹東平.纈沙坦的臨床應用進展[J].河北醫藥,2008,30(12):1955-1957.

[5]王清清. 纈沙坦結晶過程研究[D].浙江工業大學,2016.

[6]袁永翔,王慶慶,劉宏偉,馬紅梅,虞心紅.纈沙坦的合成工藝研究[J].中國藥物化學雜志,2014,24(02):94-96.