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2-氯-4-嘧啶甲酸中文別名2-氯嘧啶-4-甲酸，CAS號149849-92-3，化學(xué)式C5H3ClN2O2。分子量158.54300。密度1.579，熔點(diǎn)165-167°C (dec.)(lit.)，沸點(diǎn)273ºC at 760mmHg，閃點(diǎn)118.9ºC，折射率1.598，蒸氣壓0mmHg at 25°C。2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治療高磷血癥和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑的關(guān)鍵中間體。但是目前還沒有關(guān)于2-氯嘧啶-4甲酸合成的報(bào)道，因此有必要提供一種制備2-氯嘧啶-4甲酸的方法。如果吸入2-氯-4-嘧啶甲酸，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。
2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治療高磷血癥和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑的關(guān)鍵中間體。還可用于進(jìn)一步反應(yīng)制備2-氯嘧啶-4-甲酰氯，具體步驟為：將12滴二甲基甲酰胺加入到3.0g（18.9mmol）2-氯嘧啶-4-甲酸在60ml亞硫酰氯中的溶液中。然后將反應(yīng)物回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的亞硫酰氯，蒸餾殘余物（沸點(diǎn)約100℃/ 1mbar）。得到2.95g產(chǎn)物，相當(dāng)于所用的2-氯嘧啶-4-羧酸的產(chǎn)率為88％，其在接收燒瓶中結(jié)晶。產(chǎn)物的熔點(diǎn)為52.2°至53.1℃。
方法1：一種制備2-氯嘧啶-4甲酸的方法，包括如下操作：
S1：將2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽和三氯氧磷進(jìn)行脫鹽酸反應(yīng)，分離得到2-氯-4-甲基嘧啶；具體操作為：將三氯化磷和2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽混合加熱至80℃，滴加三乙胺進(jìn)行脫鹽酸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫，降溫后將反應(yīng)物倒入碎冰中分解三氯氧磷，隨 后加入二氯乙烷分散反應(yīng)體系并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為6～7，然后加入乙酸乙酯萃取分離回收有機(jī)相，對回收的有機(jī)相依次進(jìn)行脫色、抽濾、蒸發(fā)濃縮處理得到2-氯-4-甲基嘧啶。
S2：將2-氯-4-甲基嘧啶和甲基氧化劑進(jìn)行甲基氧化反應(yīng)，分離得到2-氯嘧啶-4-甲酸。甲基氧化劑為高錳酸鉀或二氧化硒。具體操作為：將2-氯-4-甲基嘧啶、二氯六環(huán)、二氧化硒混合回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加溫至80℃以下并趁熱過硅藻土過濾，對過濾后的濾液進(jìn)行濃縮并用冷氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至8以上，然后加乙酸乙酯萃取分離回收水相，用濃鹽酸調(diào)節(jié)水相PH至2以下，隨 后用二氯甲烷萃取分離回收水相并濃縮至干，采用甲醇對濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行回流提取，甲醇濃縮至半干后冷卻過濾得到2-氯嘧啶-4-甲酸。上述提供的2-氯嘧啶-4甲酸生產(chǎn)工藝，其可操作性強(qiáng)，原料易得，工藝條件易于控制，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
方法2：惡臭假單胞菌（DSM 6737）根據(jù)歐洲公開專利申請442,430進(jìn)行培養(yǎng)，其中間二甲苯作為唯一的碳和能源，在礦物培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。通過生物反應(yīng)器廢氣中的二甲苯測量將生長底物的劑量與對照物偶聯(lián)。在達(dá)到650nm的光密度達(dá)到650nm后，切斷生長基質(zhì)的輸入，并將細(xì)胞懸浮液與5.0g（0.04mol）的2-氯-4-甲基-嘧啶混合。4.5小時(shí)后，不再能夠通過薄層色譜檢測初始材料。 2-氯-嘧啶-4-羧酸未進(jìn)一步代謝。通過蒸發(fā)濃縮無細(xì)胞發(fā)酵溶液至100ml，用H 2SO 4調(diào)節(jié)pH至2.0，并用100ml乙酸乙酯萃取溶液各5次。將有機(jī)相蒸發(fā)至干，殘余物用水重結(jié)晶兩次。得到2.2g（0.014mol）2-氯-嘧啶-4-甲酸，相當(dāng)于所用2-氯-4-甲基嘧啶的產(chǎn)率為28％。
[1] CN201610605863.0一種制備2-氯嘧啶-4甲酸的方法
[2] Products of a microbiological process for the production of 2-halo-pyrimidine-4-carboxylic acids. US5591853