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恩雜魯胺，英文名Enzalutamide (MDV3100，圖1)，商品名Xtandi，是由美國Medivation公司研發，Medivation和日本安斯泰來公司共同開發的第二代非甾體雄激素受體(AR)拮抗劑。2012年FDA批準恩雜魯胺用于治療已擴散或復發的晚期男性去勢耐受前列腺癌。該藥上市后即成為重磅炸彈級產品，2015年及2016銷售額均突破20億美元。2016年，制藥巨頭輝瑞出手以140億美元從安斯泰來公司收購Medivation公司，獲得了這個快速增長的前列腺癌藥物Xtandi。
作為上市的首個第二代非甾體AR拮抗劑類藥物，具有較為突出的特點。后續多個臨床在研藥物也以此為參考衍生而成，本文將對其開發過程進行簡單梳理。
背景
AR包含919種氨基酸，位于人類X染色體(q11-12)的DNA序列編碼。AR由四個結構域組成：氮端結合域(N-terminal domain，NTD)、DNA結合域(DNA binding domain，DBD)、C末端結合域(C-terminal ligandbinding domain，LBD)和鉸鏈區(Hingeregion，H)。恩雜魯胺競爭性結合AR的配體結合域，并抑制AR向細胞核轉位，同時也能抑制AR協同蛋白及AR與DNA 的結合(圖2)。
恩雜魯胺發現歷程
第一代非甾體AR拮抗劑類藥物(如Flutamide、Nilutamide和Bicalutamide)對AR結合過程中，除具有拮抗劑特征外，長期使用后還具有部分激動特性，從而導致病人在接受此類藥物治療結束后，前列腺特異性抗原(PSA)血清濃度降低，AR拮抗活性消失，這也是此類藥物在用藥后容易產生耐藥性的根本原因之一。UCLA化學系的Jung 教授和Memorial Sloan Kettering Cancer Center的腫瘤病理學家Sawyers教授針對上述缺陷，期待尋找高活性AR拮抗劑，同時避免激動作用的產生，最終經構效關系優化獲得去勢前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer，CRPC)藥物恩雜魯胺。
基于當時還沒有AR拮抗劑晶體結構，研究者決定以經典的非甾體AR激動劑RU59063(4)為先導結構進行優化。首先考慮在RU59063的N1位進行調整，以RU59063疊氮同系物或苯基疊氮物測試激素敏感細胞LNCaP活性，結果表明RU59063苯基疊氮化合物(25)活性最好(圖3)。然后對N1位苯環4位取代進行探討，所設計化合物在體外酶和細胞中均具有較好活性(圖4)。固定N1位苯環4位取代，對中間乙內酰硫脲母環上取代基團進行研究，經酶或細胞檢測發現：乙內酰硫脲母環上為二甲基或環丁基、環戊基取代時活性最好(圖5)。
乙內酰硫脲母環中S、O被O、N或S取代后活性并未增強，故仍選取乙內酰硫脲為最優結構(圖6)。
根據體外酶和細胞測試結果，選取最優的化合物27和38進行體內藥效研究，兩個體內抗腫瘤活性均優于Bicalutamide，同時化合物38體內藥效具有很好的量效關系。然而，38藥代結果顯示具有較小的半衰期(圖7)。推測可能與N1位苯甲基在體內羥基化易于代謝有關，同時化合物38也顯示較高的脂水分配系數(clogP，4.20)。在此研究基礎上，研發者考慮改變N1位苯環取代基，增加化合物極性，期望獲得代謝穩定性高的候選物。其中化合物80體外細胞活性和脂水分配系數(clogP，3.44)均有較大提高，但該化合物同樣不具備優異的體內藥代參數(圖8)。
進一步推測，上述化合物藥代參數不理想的主要原因可能是由于N1位苯環為富電子芳環，容易被代謝氧化所致。有了上述猜想后，在N1位苯環上引入了部分吸電子基團，經體內外活性測試，發現化合物91(又稱RD162)和92(又稱RD162')在體外酶、細胞活性及體內抗腫瘤活性方面均優于先前設計化合物，且這兩個候選化合物具有較為優異的體內藥代特性。考慮到候選化合物92在動物體內藥效方面比91更具有量效關系，且92的合成制備使用了更為廉價易得的原料，因此92更值得深入開發。92授權給Medivation公司進行后續開發，被命名為MDV3100，即上市藥物恩雜魯胺(圖9)。
化合物91(RD162)經進一步結構優化，N3位苯環取代基替換為吡啶基后，開發成另一款第二代非甾體AR拮抗劑，目前由強生開發，處于III期臨床階段。
小結
本文介紹恩雜魯胺開發過程中，以活性較高的RU59063為先導化合物，前期結構優化過程中考察了體內外活性及藥代優勢，在藥代參數不理想后，通過分析比較，確定了藥代缺陷原因，為最終獲得上市藥物分子奠定了基礎。新藥研發過程中，對出現問題的細致分析總結，提出解決問題方案，往往能使項目“起死回生”。
參考資料：
(1) https://www.astellas.com/en/investors/sale-of-major-products；
(2) YS Ha, IY Kim.Enzalutamide: looking back at its preclinical discovery.Expert Opin. Drug Discov.2014, 9, 837-845.
(3) L Gao, J Alumkal. Androgen receptor antagonist prostate cancer therapy.Drugs Future.2011, 36, 371-376.
(4) C Tran, S Ouk, NJ Clegg, et al.Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer.Science. 2009, 324, 787-790.
(5) ME Jung, S Ouk, D Yoo, et al. Structure-Activity Relationship for Thiohydantoin Androgen Receptor Antagonists for Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC). J. Med. Chem.2010, 53, 2779-2796。