2105-94-4 / 4-溴-2-氟苯酚的制備方法

背景及概述^[1]

4-溴-2-氟苯酚是一種苯酚衍生物。苯酚化合物以及衍生物作為一類重要的基礎(chǔ)原料，在各類有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用，如Ullman反應(yīng)、Suzuki反應(yīng)等。而其中2-氟代苯酚化合物更是一類重要的有機(jī)含氟中間體，其在藥物化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)以及材料化學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。因此，對(duì)苯酚化合物的定向選擇性氟化是構(gòu)建含氟砌塊的重要手段。

在芳烴化合物中引入氟原子可以顯著增加化合物的穩(wěn)定性，同時(shí)也改善其脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞，使生理作用發(fā)生變化，所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥、農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。另外含氟染料、含氟表面活性劑、含氟織物整理劑、含氟涂料等分別成為各自精細(xì)化工領(lǐng)域的高附加值、有發(fā)展前景的品種。正是由于碳氟鍵的特殊性，有機(jī)分子特別是芳烴中引入氟原子顯得尤為重要卻也挑戰(zhàn)重重。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將1mmol對(duì)溴苯酚加入4ml的10％醋酸水溶液中，向其中加入1.5 mmolSelectfluor，0.05mmol Eosin Y，室溫下12W藍(lán)光照射反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入飽和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有機(jī)層經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸干，即得化合物粗品。將化合物粗品進(jìn)硅膠柱層析，以乙酸乙酯和石油醚的體積比為1：9的溶液為流動(dòng)相， TLC跟蹤收集Rf值為0.3-0.5的洗脫液，收集得到的洗脫液經(jīng)減壓除去溶劑，干燥，得到4-溴-2-氟苯酚130mg(收率68％)。¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(dd,J＝10.0,2.3Hz, 1H),7.21–7.12(m,1H),6.91(t,J＝8.9Hz,1H),5.44(s,1H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ151.87(s),149.95(s),142.85(d,J＝14.0Hz),127.94(d,J＝3.7Hz),119.12(s),118.95(s),118.59(d, J＝2.2Hz),111.62(d,J＝8.1Hz).¹⁹F NMR(471MHz,CDCl₃)δ -137.33(s).HRMS(ESI+):Calculated for C6H4BrFO:[M+H]+190.9430， found190.9433.

報(bào)道二、

[1]將2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亞銅0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三鉀4.240g(20.0mmol)，4-溴苯酚2.064g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml燒瓶里。混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80℃反應(yīng)24小時(shí)后TLC檢測反應(yīng)結(jié)束，加入50ml乙酸乙酯稀釋、水洗萃取，取有機(jī)相干燥后減壓脫去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析[GF254硅膠；100–200目；展開劑為V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分離提純，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得得到2-(4-溴苯氧基)吡啶1.99g(80％收率)。

[2]在一密閉的反應(yīng)容器內(nèi)加入2-(4-溴苯氧基)吡啶(1.245g,5.0mmol)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代雙苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反應(yīng)混合物在80℃攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測，5h反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾后減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析[GF254硅膠；100–200目；展開劑為V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分離提純，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得1.03g純品2-(2-氟-4-溴苯氧基) 吡啶，產(chǎn)率77％。

[3]將2-(2-氟-4-溴苯氧基)吡啶267mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氬氣保護(hù)下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后減壓脫去甲苯，所得殘留物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入新鮮配制的乙醇鈉溶液18mL(由金屬鈉0.69g(30.0mmol)溶于18mL無水乙醇中得到)，然后加熱至回流，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，所得反應(yīng)液蒸除溶劑后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓脫去溶劑，用柱層析色譜法(淋洗液配比：石油醚對(duì)乙酸乙酯體積比20：1)分離，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到4-溴-2-氟苯酚155.8mg(氣相色譜檢測，82％收率)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201911158220.6 一種苯酚類化合物鄰位直接氟化的方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201510121917.1 一種合成2-氟代苯酚化合物的方法