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556-02-5 / D-酪氨酸的制備方法和應用

背景及概述[1]

D-酪氨酸是一種非蛋白源手性氨基酸,在手性藥物合成中具有廣泛用途。例如,以D-酪氨酸為手性中間體合成的多肽藥物阿托西班是一種保胎藥,合成的脫乙酰茴香霉素具有抗原蟲、抗變形蟲、抗真菌、抗腫痛、防止植物真菌病的作用,合成的多肽藥物用于惡性腫瘤的治療具有特殊療效,還可用于對肺部、中樞神經系統、關節、心內膜、眼、耳、皮膚、腸胃、泌尿系統炎癥具有極好療效的消炎藥等。

D-酪氨酸的制備方法和應用

制備[1-2]

報道一、

步驟1: DL-N-苯乙酰酪氨酸制備

將72.4g(0.4mol)DL-酪氨酸和48g 醋酸(0.8mol)加入800ml水中,攪拌溶解。在冰浴條件下滴加64ml(0.48mol)苯乙酰氯。滴加完畢后,60℃下反應過夜。冰浴中冷卻至5℃,抽濾,用少量去離子水洗滌固體,干燥后得DL-N-苯乙酰酪氨酸110.2g,收率92.1%。

步驟2: DL-N-苯乙酰酪氨酸酶催化水解

將89.7g (0.3mol)DL-N-苯乙酰酪氨酸加入1000ml水中,用氨水調pH8.0。加入17.9g固定化青霉素酰化酶,30℃下攪拌反應10h。抽濾,除去固定化青霉素酰化酶。濾液用濃鹽酸調pH1~2,抽濾,固體用冷水洗滌,烘干得D-N-苯乙酰酪氨酸40.4g,收率45%。

步驟3: D-酪氨酸的制備

將40.4g D-N-苯乙酰酪氨酸溶于200mL 6 mol/L濃鹽酸中,N2保護,90℃下水解12h,水解液中加入10g活性炭脫色。脫色液濃縮至40 ml,乙酸乙酯(40ml×3)萃取三次,水層用氨水調pH至5.6,0~5℃下,靜置過夜,過濾后濾餅用少量去離子水洗滌,烘干得到D-酪氨酸22.5g,收率為92%,采用HPLC法測得ee為99.9%。

報道二、

在250ml干燥的三口燒瓶中加入100ml無水乙醇,冷卻到-10℃,在此溫度下 緩慢滴加10ml氯化亞砜,控制反應溫度-10~-5℃之間,滴加完畢,加入20gDL -酪氨酸,在20℃下反應兩小時后,于70~80℃回流1~2個小時,此時酪氨酸 已全部溶解。減壓蒸餾,蒸去全部乙醇,得到酪氨酸乙酯鹽酸鹽,加100ml去離 子水,冷卻至0℃,用25%氨水調節pH值8.5~9.0,析出的晶體經抽濾,干燥得 到DL-酪氨酸乙酯的類白晶體。

稱取20.9g(0.1mol)前面制備的DL-酪氨酸乙酯和7.5g(0.3mol)酒石酸于 250ml三口燒瓶中,加入200ml無水乙醇,加熱至回流,保溫半小時,緩慢冷卻至 0℃,攪拌兩小時,過濾,干燥,得到非對映體鹽,稱重并測定其比旋光值。

將得到非對映體鹽經多次重結晶至比旋光值不變時,逐漸加入按5N的NaOH溶液中,常溫下水解15~30分鐘,滴加3N的HCl溶液,調節pH值至5~6,過濾 得到產品D-酪氨酸。

應用[3-4]

應用一、

CN201210045393.9公開了一種丹參素鈉的合成方法,全過程無需復雜分離步驟,通過易得的L-酪氨酸酯合成丹參素鈉,包括如下步驟:在無水醇溶劑中將L-酪氨酸酯用醛作消旋劑,具有光學活性的羥基酸作拆分劑,反應生成光學純的酪氨酸酯羥基酸鹽;將所述酪氨酸酯羥基酸鹽水解同時除去拆分劑,脫去酯基并酸化,得到D-酪氨酸。D-酪氨酸在硝基苯溶液中發生酰基化反應,重結晶得到純品中間體;然后發生重氮化反應,簡單后處理后重結晶得α-羥基酸;α-羥基酸在堿性和30%H2O2條件下,發生Bayer-Villiger氧化,接著簡單后處理后酸化再重結晶、成鹽,即得丹參素鈉。該制備工藝簡單,無需經過層析柱這種不適合工業化的操作,從而更適合于重要醫藥中間體丹參素鈉的工業化批量生產。

應用二、

CN201180012935.6報道了一種處理、減少或抑制由細菌引起的生物薄膜形成的方法,所述方法包括:將物品與包含有效量的D-氨基酸的組合物接觸,所述組合物實質上不包含所述對應的L-氨基酸,由此處理、減少或抑制所述生物薄膜形成,其中所述D-氨基酸選自由D-丙氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-組氨酸、D-異亮氨酸、D-賴氨酸、D-亮氨酸、D-天冬酰胺、D-脯氨酸、D-谷氨酰胺、D-精氨酸、D-絲氨酸、D-蘇氨酸、D-纈氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸及其組合所組成的組。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201110292491.8 一種制備D-酪氨酸的化學-酶法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN200410018049.6 D-酪氨酸的制備方法

[3] CN201210045393.9一種丹參素鈉的合成方法

[4] CN201180012935.6用于處理生物薄膜的方法和涂層

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