61338-13-4 / 米氮平酸

【背景及概況】^[1][2]

米氮平是一種去甲腎上腺素NE能和特異性 5-羥色胺5-HT能抗抑郁藥 。1996年，該藥被美國食品藥品監督管理局批準用于治療抑郁障礙。2001 年獲得國家食品藥品監督管理總局批準用于治療抑郁障礙。目前已經獲得很多的研究證據提示米氮平能有效治療各種嚴重程度的抑郁障礙，并對伴有焦慮、激越以及睡眠障礙的抑郁障礙患者有顯著療效和較好的安全性。米氮平的主要藥理作用是拮抗中樞突觸前 α2腎上腺素能自身受體及異體受體，以及特異性阻斷突觸后膜的 5-HT2和 5-HT3受體。通過阻斷 α2腎上腺素能自身受體和異體受體，可以增加 NE 和5-HT 的釋放及神經傳遞，因此，米氮平對抑郁障礙患者的情感癥狀和軀體癥狀有治療效果。突觸間隙釋放增加的 NE 通過激活位于 5-HT 能神經元胞體上的 α1受體，能直接增強 5-HT 能神經元的放電率，使藥物可以快速起效。米氮平特異地阻斷突觸后膜的 5-HT2和 5-HT3受體，故較少發生與 5-HT 相關的不良反應， 如焦慮、失眠、惡心、嘔吐、頭疼和性功能障礙。另外，米氮平還能減少快速眼動（REM）睡眠，延長REM睡眠潛伏期，改善深睡眠，提高睡眠效率。因此，米氮平適用于各種抑郁障礙的急性期及維持期治療，特別是治療伴有睡眠障礙或焦慮激越的抑郁障礙患者。目前檢測到的米氮平雜質主要包括米氮平酸、米氮醛、米氮甲胺、米氮氰、米氮甲酰胺、米氮醇、米氮平雜質K等，可能來源于原料藥中的工藝雜質、反應副產物及未反應的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質量的提高，人們對藥品安全越來越重視，而藥品中雜質直接關系到藥品的質量，《化學藥物雜質研究的技術指導原則》對雜質分析進行了系統的規定，雜質的快速定性對研發過程質量控制及工藝優化有較好的指導意義。

【結構】^[2]

米氮平酸，中文別名1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪)-3-吡啶甲酸，CAS號61338-13-4，分子式C₁₇H₁₉N₃O₂，分子量297.35200，logP為2.27580 ，PSA為56.67000 0，密度1.225，、沸點494.321ºC at 760 mmHg，閃點252.756ºC，折射率1.61。

【合成】^[3]

方法1：腈基中間體在堿性條件水解，然后用氫化鋁鋰還原制備中間體米氮平酸：

方法2：以2-鹵代煙腈為起始化合物，依次合成2-氯煙酰胺、2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)煙酰胺、2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)煙酸，即米氮平酸，反應步驟如下：

1）將2-鹵代煙腈，即化合物A，加入到酸或堿中，完全溶解后，升溫到90℃，攪拌0.5～24小時，反應結束后將反應液倒入氨水與冰的混合液中，攪拌過濾收集濾餅，得到固體粗產品，固體粗產品與乙酸乙酯混合打漿，攪拌1-4小時，過濾，收集濾餅，經干燥得到白色固體化合物，即中間體B；

2）將中間體B、中間體C以及堿溶解于有機溶劑中，升溫到100～140℃，攪拌10-30小時后，將反應液小心加入到冰水中，攪拌15-60分鐘后，過濾分離，得到白色固體，白色固體進一步在50℃下鼓風干燥得到白色固體化合物，即中間體D；

3）將中間體D、堿加入到乙醇和水的混合溶液中，加熱升溫到100-140℃，攪拌回流20-30小時，加入水，減壓除去溶劑，滴加鹽酸到pH為7-8，用二氯甲烷萃取1-3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，得到白色固體，白色固體進一步在50℃下鼓風干燥，得到白色固體化合物，即中間體E；

【應用】^[3][4]

雜質的研究是藥品研發的一項重要內容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中的雜質有關。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因。所以規范地進行雜質的研究，并將雜質控制在一個安全、合理的范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性。米氮平酸為合成米氮平的中間體，可用于米氮平研發過程中的標準制定中，在進行米氮平仿制藥研發過程中，要對已上市的同品種產品的質量進行詳細研究，分析其雜質的種類包括米氮平酸及其含量，并與在研產品進行全面的質量對比，據此再制訂出在研產品的雜質限度，包括曲米氮平酸的限度。

【參考文獻】

[1] 司天梅, 方貽儒, 李濤, 等. 米氮平治療抑郁障礙的臨床使用[D]. , 2014.

[2] https://baike.molbase.cn/cidian/1552450

[3] 劉津愛;李元珍;寧瑞博;王明新.一種米氮平的合成方法. CN201510857521.3 申請日2015-11-30

[4] 化學藥物雜質研究的技術指導原則