158681-13-1 / 鹽酸利莫那班的合成方法

背景及概述^[1]

鹽酸利莫那班是一種大麻素受體?1(CB1)拈抗劑， 通過阻斷腦組織中的大麻素受體來降低人的食欲和煙癮，可用于肥胖、煙癮、高血壓、血脂異常和2?型糖尿病和代謝綜合癥的治療，同時可以降低膽固醇，具有預防肥胖人群患上心臟病和糖尿病的功效，已于2006年在多個國家上市。

合成方法^[1]

文獻報道的鹽酸利莫那班的合成主要有以下幾種：

方法1(Medicinal Chemistry Research，1995，5(1)，54?62)：4?氯苯丙酮經α溴代后與 乙酰乙酸乙酯在強堿條件下反應，經柱純化后與2，4?二氯苯胺重氮鹽(由2，4?二氯苯胺 在酸性條件下與亞硝酸鈉反應制得)環合后得酯基化合物(1)，經酯水解得羧酸化合物 (2)，再與N?氨基哌啶成酰胺并成鹽得鹽酸利莫那班。但該方法需要進行色譜純化， 且總產率僅12.1％，不適合中試放大。

方法2(EP0656354)：于超低溫且無氧條件下，4?氯苯丙酮經六甲基二硅基胺基鋰 (LiHMDS)作用后與草酸二乙酯反應，再與2，4?二氯苯肼反應成腙、環合得1、經酯 水解得羧酸化合物2、酰胺化最后成鹽得鹽酸利莫那班。該方法對操作的條件要求苛刻 (無水，無氧，低溫)，涉及到的原料六甲基二硅基胺基鋰價格昂貴，總產率25.5％， 不適合工業化生產。

CN201110089454.7提供一條工藝合理、步驟較少、操作簡單、反應收率 較高的鹽酸利莫那班的合成方法。本發明采用的技術方案如下：

步驟一：1?對氯苯基?2?硝基丙烯(II)的制備。

對氯苯甲醛(14.1g，0.1mol)溶于無水乙醇(100mL)中，于溶液中加入硝基乙烷 (8.6mL，0.12mol)及2滴哌啶，80℃回流反應12h，溶液濃縮至40mL，靜置析晶， 得淡黃色片狀結晶15.7g，產率79.2％。M.p＝84.6～85.6℃；ESI?MS：m/z＝198.0[M+H]⁺。

步驟二：D?葡萄糖?2，4?二氯苯腙(III)的制備。

于2，4?二氯苯肼鹽酸鹽(21.3g，0.1mol)溶解于水(150mL)的溶液中加入醋酸鈉 (6.6g，0.1mol)及D?葡萄糖(36.0g，0.2mol)，25℃攪拌12h，甲苯洗滌溶液(30mL×2)， 水層用乙酸乙酯提取(50mL×4)，合并乙酸乙酯層，飽和NaCl溶液(50mL)洗滌有機 層，無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，得黃色固體26.5g，產率78.2％。M.p＝43.2～46.6℃； ESI?MS：m/z＝339.0[M+H]⁺。

步驟三：(1R，2S，3R，4R)?1?[1?(2，4?二氯苯基)?5?(4?氯苯基)?4?甲基?1H?吡唑?3?基]戊五醇 (IV)的制備

由步驟一制備的化合物II(1.97g，0.01mol)及步驟二方法制備的化合物 III(3.39g，0.01mol)溶解于N，N?二甲基甲酰胺(20mL)中，于混合溶液中加入甲醇鈉 (0.54g，0.01mol)，25℃攪拌5d，過濾除去少量不溶物，濾液減壓蒸除溶劑，加乙酸乙酯(2mL)研磨析出固體，過濾得粗品，甲醇重結晶得白色固體粉末3.65g，收率74.8％。 M.p＝145.5～147.0℃；ESI?MS：m/z＝487.1[M+H]⁺。

步驟四：5?(4?氯苯基)?1?(2，4?二氯苯基)?4?甲基吡唑?3?羧酸(V)的制備。

按實施例3方法制備的化合物IV(4.88g，0.01mol)懸浮于叔丁醇(50mL)的溶液 中，加入30％(w/w)碳酸鈉水溶液15mL，室溫下攪拌滴加高碘酸鈉(8.56g，0.04mol) 與高錳酸鉀(79mg，0.5mmol)的水(30mL)溶液，滴加完畢后25℃反應3h，升溫至 60℃反應0.5h。冷卻至室溫，過濾除去不溶物，用二氯甲烷(20mL)洗滌，水層用2mol/L 的鹽酸調節PH至2，析出固體，過濾得白色固體粉末3.26g，收率85.4％。熔點209.6～212.2℃；ESI?MS：m/z＝381.0[M+H]⁺；¹H?NMR(DMSO?d6)：δ＝2.23(s，3H，CH3)，7.23 (d，2H，J＝8.4Hz，Ph?H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz，Ph?H)，7.57(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.2Hz， Ph?H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz，Ph?H)，7.77(d，1H，J＝2.2Hz，Ph?H)，12.91(br，1H， COOH)。

步驟五：鹽酸利莫那班(I)的制備。

按步驟四方法制備的化合物V(3.82g，0.01mol)懸浮于25mL二氯甲烷中，加 入N，N?二甲基甲酰胺(3滴)，冰浴冷卻至0℃，滴加草酰氯(1mL，0.011mol)的二氯 甲烷(2mL)溶液，滴加完畢后，25℃反應2h。減壓濃縮，殘留物加入25mL二氯甲烷， 于5～10℃慢慢滴加到N?氨基哌啶(1.2g，0.012mol)、三乙胺(1.7mL，0.012mol)和二 氯甲烷(20mL)的混合液中，滴畢，漸漸升至25℃，攪拌反應1h，加入濃鹽酸(1.3mL) 劇烈攪拌5min，水(20mL×2)洗二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液中通入干 燥HCl氣體至pH＝1，析出大量白色固體，過濾得類白色固體，粗品經甲醇∶乙醚＝1∶3 的混合溶劑重結晶得白色固體3.3g，收率66.0％，總收率33.0％。M.P.＝229～235℃(分 解)；HPLC：99.8％；ESI?MS：m/z＝463.1[M?Cl]⁺；¹HNMR(DMSO?d6)δ：1.46～1.59(m， 2H，Piperidine?H)，1.80～1.82(m，4H，Piperidine?H)，2.33(s，3H，CH3)，3.34～3.39(m， 4H，Piperidine?H)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz，Ph?H)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz，Ph?H)，7.58～ 7.79(m，3H，Ph?H)，8.59(br，1H，NH+)；11.09(s，1H，CONH)；元素分析(C22H22Cl4N4O) 理論值(實測值，％)：C 52.82(52.73)，H 4.43(4.44)，N 11.20(11.12)。

主要參考資料

[1] CN201110089454.7 鹽酸利莫那班的合成方法