37478-58-3 / 2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物的制備

背景及概述^[1]

2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物可用作醫藥合成中間體。

制備^[1]

2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物的制備分為以下兩步：

步驟1：4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備

具體步驟如下：向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.74mmol)的THF(20mL)溶液中加入Et3N(2.17g，21.48mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.09g，10.74mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌12小時，然后在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之間進行分配。將有機層分離并用鹽水(100mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(洗脫劑：PE/EA＝5/1，v:v)得到白色固體狀4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g)。

步驟2：2-哌嗪-1-基乙酸的制備

具體步驟如下：將4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)和HCl的MeOH溶液(1.0M，15mL)的混合物在室溫下攪拌12小時。將形成的混合物真空濃縮。將殘余物溶于MeOH(10mL)，然后用堿樹脂處理并過濾。將濾液真空濃縮得到白色固體狀2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物(350mg)。

應用

2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物可用作醫藥合成中間體。如制備如下化合物：

將6-(4，6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶(實施例1中步驟7的一個產物，100mg，0.294mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物(51mg，0.353mmol)和K₂CO₃(122mg，0.881mmol)在NMP(3mL)中的混合物在微波反應器中于180℃加熱1小時，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)之間進行分配。將分離的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化得到黃色固體狀的2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸(13mg)和黃色固體狀的2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸(3mg)。

主要參考資料

[1] (CN109311880) 用于治療和預防乙型肝炎病毒感染的新的四氫吡啶并嘧啶類化合物