114214-49-2 / 3-N-叔丁氧羰基-6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

3-N-叔丁氧羰基-6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可用作醫(yī)藥合成中間體，可由N-Boc-3-吡咯啉為反應(yīng)原料，與間氯過氧苯甲酸氧化制備而得，可用于制備醫(yī)藥中間體3-烯丙基-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。

制備^[1-2]

報道一、

N-Boc-3-吡咯啉90g(0.533mol)溶于1.2L二氯甲烷，降溫至0℃，分批加入間氯過氧苯甲酸118g(0.586mol)，控制溫度不高于10℃。加完，自然升溫反應(yīng)過夜。30℃減壓濃縮掉絕大部分二氯甲烷，殘余物加石油醚1L，攪拌5分鐘，過濾除去固體，濾液加乙酸乙酯300ml，飽和碳酸鈉溶液洗滌兩次，水洗一次，飽和食鹽水洗一次，干燥，過濾濃縮。粗品柱層析純化得產(chǎn)物3-N-叔丁氧羰基-6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷58.8g。

報道二、

稱取原料1b 500.0g(2.95mol，1.0eq)加入潔凈的反應(yīng)瓶中，加入2.5L溶劑DMSO和水2.5L，攪拌形成均一溶液，冰水浴降溫，控制內(nèi)溫在0～5℃。稱取NBS固體650.0g(3.65mol，1.24eq)，分批加入上述溶液中，過程有放熱，控制內(nèi)溫不高于10℃加完。上述加完NBS后，升溫至25℃反應(yīng)4小時，取樣監(jiān)控反應(yīng)完畢。配置將176.0g氫氧化鈉加入到900ml水中，制備氫氧化鈉水溶液，將氫氧化鈉水溶液加入到反應(yīng)完的溶液中，保持室溫反應(yīng)3h，取樣監(jiān)控反應(yīng)完畢。反應(yīng)體系加入乙酸乙酯5L，攪拌萃取分層，去除水相。有機相中加入5L質(zhì)量分數(shù)為10％的硫代硫酸鈉水溶液攪拌萃取，得到的有機相再加入4L水萃取一次，得到的有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾，35～40℃濃縮獲得產(chǎn)品油狀物3-N-叔丁氧羰基-6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷525.12g，收率96.0％。

應(yīng)用^[1]

3-N-叔丁氧羰基-6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可用于制備3-烯丙基-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：620ml(0.62mol)烯丙基溴化鎂(1mol/L)加入通有氬氣的無水三口瓶，降溫至0℃，滴加3-N-叔丁氧羰基-6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷58g(0.31mol)的四氫呋喃溶液，控制反應(yīng)溫度不高于5℃，滴完，自然升溫反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，粗品快速柱層析得產(chǎn)物60.3g。

參考文獻

[1]CN110734456-一種化合物及其制備方法和醫(yī)藥上的應(yīng)用

[2] CN110615753 -一種(3R,4S)-1-取代-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法