486-66-8 / 大豆甙元的生物活性及其在腸內的轉化、代謝

生物活性^【1】

1．雌性激素樣活性

小鼠實驗表明，使子宮增重20mg(給藥4天)需要大豆甙元2．5mg，其作用比雌酮小，其相對強度僅為0．75：6900(作用機制參見“染料木素”)，其作用強于染料木素和鷹嘴豆芽素A。大豆甙元的代謝產物4一羥基苯基一2，4一二羥基苯基酮無雌性激素樣活性。

2．抗腫瘤作用

具有抑制癌灶血管生成的作用。此可能是大豆甙元抗癌作用的基礎。

3．對心血管疾病的作用

大豆甙元通過特異性抑制酪氨酸蛋白激酶的活性，對參與動脈粥樣硬化形成的增殖期內皮細胞、單核細胞、淋巴細胞、血管平滑肌細胞和血小板等細胞毒作用，抑制細胞粘附、改變生長因子活性、抑制堿性成纖維細胞生長因子誘導的內皮細胞遷移等。同時，大豆甙元作為抗氧化劑可保護低密度脂蛋白免受氧化修飾，從多方面抑制動脈粥樣硬化的形成。

由于大豆甙元有雌性激素樣活性，作用于肝細胞的雌性激素受體，上調低密度脂蛋白受體，增加其活性，增強了對膽固醇的清除，并通過抑制膽固醇轉化為膽汁酸的限速酶(膽固醇一7α一羥化酶)而影響膽固醇自身的穩定。

4．對骨質疏松的作用

抗骨質疏松藥物7一異丙氧異黃酮(7一isopmpoxyisoflavone，Ipriflavone)體內可代謝為大豆甙元，該藥物在劑量200～600mg／天可有效提高骨質，防止絕經后骨質疏松。

5．抗氧化作用

羥基異黃酮類化合物具有非常明顯的抗氧化作用，其抗氧化活性與4^/一OH和5^/一OH有關，酚羥基作為供質子體通過與自由基反應而捕獲自由基，終止連鎖反應。

6．解痙作用

大豆甙元對小鼠小腸有解痙作用，強度為罌粟堿的1／3。

7．抗缺氧作用

大豆甙元有明顯的抗缺氧作用，臨床觀察表明療效與葛根總黃酮療效相似。

吸收

天然的大豆甙元以糖苷形式存在，即：大豆黃苷(daidzin)。當將大豆甙元以lOumol/L濃度加入到Caco一2細胞單層頂側(黏膜)時，2.0h后頂側溶液中大豆甙元消失，此時其葡萄糖醛酸苷／硫酸酯共價結合物濃度為1～2umol/L；底側(漿膜)溶液中大豆甙元及其葡萄糖醛酸苷／硫酸酯共價結合濃度增加，達到給予濃度的15％。

腸內細菌生物轉化^【1】

大豆黃苷可被腸內細菌水解為大豆甙元。大豆甙元進一步被腸內細菌代謝為雌馬酚(equ01)。其代謝機制為黃酮類化合物C環的D型開裂，代謝機制如下圖。將[4—¹⁴C]一大豆甙元口服，在尿中可檢出大豆甙元和代謝產物0一去甲基安哥拉紫檀素(0一demethylangolensin)、雌馬酚(70％)和4一羥基芐基一2，4一二羥基苯基酮。大豆甙元一部分被腸內細菌轉化，一部分自小腸黏膜吸收入血。吸收進入體內的大豆甙元一部分經腸肝循環再次被腸內菌轉化，另一部分在肝臟化合形成其他代謝產物以及硫酸酯或葡萄糖醛酸結合體隨尿液或糞便排出體外。

分布

給大鼠按40mg·kg-1劑量靜脈注射大豆甙元，15min時點以血漿、肝、肺、腎、肌肉分布量最高，心和脾分布量較低，腦組織也有分布。

大豆甙元存在明顯的蛋白結合特性，與血漿蛋白的平均結合率為42．2％。比大豆甙元的前體化合物葛根素的血漿蛋白結合率還要高(參見“葛根素”)。

代謝

將大豆甙元與人肝臟微粒體一起溫孵培養，可產生六個代謝產物，分別為：6，7，4^/一三羥基異黃酮(6，7，4^/trihydroxyisoflavone，I)、7，3 ^/，4^/一三羥基異黃酮(7，3^/，4^/一trihydroxyisoflavone，II)、7，8，4^/一三羥基異黃酮(7，8，4^/一trihydroxyisoflavone，Ⅲ)、7，8，3^/，4^/一四羥基異黃酮(7，8，3 ^/，4^/一tetrahydroxyisoflavone，IV)、6，7，8，4 ^/一四羥基異黃酮(6，7，8，4^/tetrahydroxyisoflavone，V)和6，7，3^/，4^/一四羥基異黃酮(6，7，3 ^/，4^/tetrahydroxyisoflavone，VI)。用CYP基因重組酶與大豆甙元一起溫孵培養，亦可產生6，7，4 ^/一三羥基異黃酮、7，3^/，4^/一三羥基異黃酮和7，8，4 7一三羥基異黃酮。人肝臟微粒體和CYP基因重組酶轉化大豆甙元為6，7，4^/一三羥基異黃酮、7，3^/，4^/一三羥基異黃酮和7，8，4^/一三羥基異黃酮是由CYPlA2介導的。

這些代謝產物都是羥基化代謝產物，羥基化位置都發生在芳香環上；I―Ⅲ是單羥基化代謝產物，Ⅳ一Ⅵ是雙羥基化代謝產物。其中，Ⅲ是主要代謝產物，I和Ⅱ次要的代謝產物，雙羥基化的Ⅳ一Ⅵ是微量代謝產物。它們的結構如圖所示。

將大豆甙元與牛瘤胃液在39℃溫孵，大豆甙元從開始至溫孵6h的濃度為12．92ug/mL；至24h，下降到1．30 ug/mL，在溫孵6h可檢測到雌馬酚，18h時的濃度是16．94ug/mL；至24h，為12．64 ug/mL。

按60mg/kg劑量給大鼠灌胃大豆甙元，在累積24h的尿液中可檢出原形藥物和二種代謝產物，分別鑒定為：大豆甙元7一O—β—D一葡萄糖醛酸苷(daidzein 7—0一β—D一glucuronide)和大豆甙元4’一氧一硫酸酯(daidzein 4’一0一sulfate，M一3)，如下圖示。其中，大豆甙元7一O一8一D一葡萄糖醛酸苷是主要代謝產物，大豆甙元4’一氧一硫酸酯是次要代謝產物。

參考文獻

[1] 楊秀偉編著,中藥成分的吸收、分布、代謝、排泄、毒性及藥效 上冊,中國醫藥科技出版社,2006年8月,第643頁