16673-34-0 / 4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺的制備

背景及概述

藥物代謝研究是新藥研究重要內(nèi)容，對(duì)于闡明藥物與機(jī)體相互作用非常重要。研究藥物的代謝產(chǎn)物是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的重要途徑之一，從藥物代謝產(chǎn)物中往往可以直接發(fā)現(xiàn)效果更好、不良反應(yīng)更小或藥代動(dòng)力學(xué)特性更優(yōu)的藥物，如從阿司咪唑的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)了諾阿司咪唑、從特非那定的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)了非索那定等等。氟原子或含氟基團(tuán)的引入是阻斷易代謝位點(diǎn)從而改變藥物代謝的途徑的重要手段。

磺酰脲類藥物是最早應(yīng)用于臨床的口服降糖藥物之一，格列本脲又名優(yōu)降糖，是第二代磺脲類降糖藥物。其降糖效果較強(qiáng)，價(jià)格低廉，使用方便，在糖尿病的治療中，尤其在基層醫(yī)院和廣大農(nóng)村地區(qū)仍被廣泛應(yīng)用。據(jù) 2012 年度糖尿病治療藥物市場(chǎng)研究報(bào)告，磺酰脲類藥物占整個(gè)降血糖藥物市場(chǎng)的 33. 8%，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺酰脲類降血糖藥物進(jìn)入糖尿病治療藥物臨床用藥市場(chǎng)份額前 15 名。4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺是格列本脲合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。中文別名：N-{2-[4-(氨磺酰基)苯基]乙基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，英文名稱 4-[2-(5-Chloro-2-methoxybenzamido)ethyl]benzene Sulfonamide，CAS號(hào)：16673-34-0，分子式：C16H17ClN2O4S，分子量：368.835。本品為淡黃色固體，密度：1.356g/cm3，熔點(diǎn)：209-214 °C。

制備

4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺的制備可采用水楊酸為起始物料，水楊酸在光照下以氯氣氯化，生成5-氯水楊酸，然后以硫酸二甲酯甲基化得5-氯-2-甲氧基苯甲酸，將后者以氯化亞硫酰氯化，得5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯，再與苯胺縮合，產(chǎn)物為N-苯乙基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，進(jìn)而以氯磺酸氯磺化、氨水胺化制得該品。

也可以2-甲氧基-5-氯-苯甲酸為原料，先與氯化亞砜、甲醇作用生成2-甲氧基-5-氯-苯甲酸甲酯，然后與苯乙胺縮合，所得酰胺經(jīng)氯磺化、肼解后得目標(biāo)產(chǎn)物4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺[1]。其制備路線圖如下：

圖1 4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺制備路線圖

儀器與材料

X-4 型數(shù)字顯示熔點(diǎn)儀測(cè)定(溫度未經(jīng)校正，北京泰克儀器有限公司)，Bruker AＲX-300 核磁共振波譜儀測(cè)定(TMS 為內(nèi)標(biāo)，瑞士 Bruker 公司)，Agilent 1100 四級(jí)桿液-質(zhì)聯(lián)用儀(美國(guó) Agi-lent 公司)。實(shí)驗(yàn)所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

實(shí)驗(yàn)操作

5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成

稱取 75. 0 g(0. 40 mol)5-氯-2-甲氧基苯甲酸，加入到1000 mL 三頸燒瓶中，加入 600 mL 無(wú)水甲醇溶解，溶解后置于冰水浴中，待溫度降至5 ℃ 后，通過恒壓滴液漏斗緩慢加入 73 mL(1. 00 mol)氯化亞砜，控制溫度不超過 10 ℃，滴加完畢后撤去冰水浴加熱至回流反應(yīng)18小時(shí)，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)完成后，先將反應(yīng)液冷卻，減壓蒸去甲醇，剩余的液體用少量水洗滌，除去過量的氯化亞砜，然后再用飽和食鹽水洗滌 1 次，干燥即可用于下步反應(yīng)。產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為 95%。

5-氯-2-甲氧基-N-苯乙基苯甲酰胺(4)的合成

稱取 33 mL(0. 20 mol) 化合物 3，加入到1 000 mL三頸燒瓶中，加入 800 mL 四氫呋喃(tet-rahydrofuran，四氫呋喃)溶解，攪拌溶解后加入 67. 33 g(0. 53 mol)叔丁醇鉀，然后在冰水浴下通過恒壓滴液漏斗滴入26 mL(0. 20 mol)2-苯乙胺，滴完后撤去冰水浴升溫至25 ℃反應(yīng)2. 5小時(shí)，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)完成后減壓蒸去 四氫呋喃，殘余物中加入 300 mL 蒸餾水和300 mL 乙酸乙酯，出有機(jī)層，水層用 40 mL 乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)層，加入飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后蒸去乙酸乙酯得到52.8 g 白色固體，產(chǎn)率91%，熔點(diǎn)87 ～89 ℃。

4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯磺酰氯(5)的合成

將21. 1 mL(0. 3175 mmol)氯磺酸加入到500mL 三頸瓶中加入 100 mL 干燥的 四氫呋喃 稀釋，然后冰水浴，待溫度降至 0 ℃后，將溶于 230 mL 干燥四氫呋喃 的 40. 0 g(0. 1243 mol)化合物 4 緩慢滴入到反應(yīng)容器中，控制溫度不超過 5 ℃，滴完升至 15℃反應(yīng) 3小時(shí)，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)完成后，先減壓蒸去部分 四氫呋喃，出現(xiàn)固體時(shí)停止蒸餾，然后將反應(yīng)液緩慢倒入到1 L 冰水中，立即析出大量固體，抽濾得固體粗產(chǎn)品 30. 1 g，產(chǎn)率 56%。不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

5-氯-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰苯乙基)苯甲酰胺(6)的合成

稱取30. 0 g(90. 14 mmol)上述磺酰氯中間體5 溶于 180 mL 四氫呋喃，溶解后將溶液緩慢加入到冰水浴條件下的 200 mL 體積分?jǐn)?shù)為 25% 的氨水中，立即有固體析出，加完后在 35 ℃ 繼續(xù)攪拌4小時(shí)，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。等反應(yīng)完成，反應(yīng)液冷卻后，再向反應(yīng)中加400 mL 冰水，使產(chǎn)物析出完全，抽濾得淺黃色固體。干燥后用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體30. 3 g，產(chǎn)率 91%，熔點(diǎn)為 208 ～ 209 ℃。ESI －MS(m/z):369. 2［M + H］ + 、391. 1［M + Na］ + 、366. 9［M － H］ － 。 1 H-NMＲ(400 MHz，DMSO-d 6 )δ:8. 27(t，J = 5. 6 Hz，1H)、7. 77(d，J = 8. 2 Hz，2H)、7. 64(d，J =2.8 Hz，1H)、7.50(dd，J =8.8、2.8Hz，1H)、7.45(d，J =8.2 Hz，2H)、7.31(s，2H)、7.16(d，J =8.8 Hz，1H)、3.81(s，3H)、3.53(dd，J =13.2、6.8 Hz，2H)、2.91(t，J =7.0 Hz，2H)。

參考文獻(xiàn)

[1]KUMARGN，SURAPANENIS．Role of drug metabo-lism in drug discovery and development［J］． J Med ＲesＲev，2001，21(5):397－411．