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1689-89-0 / 硝碘酚腈的制備

背景及概述[1][2]

硝碘酚腈(4-羥基-3-碘-5-硝基苯甲腈,Nitroxynil)是用于防治牛、羊肝片吸蟲感染的新藥,80年代由法國羅納梅里厄研究所研制成功。肝片吸蟲病是一種人畜共患寄生蟲病,尤以牛、羊等反芻動物最為普遍,其病原體屬于片形科(Fasciolidae),片形屬,有肝片吸蟲(Fasciolahepatica)、巨片吸蟲(F.gagantica)和大擬片吸蟲(F.magna)三種。在其慢性病過程中,會導致動物瘦弱,發育障礙,使耕牛生產能力下降,乳牛產奶量減少,毛肉產量降低或質量下降,給畜牧業經濟造成巨大損失。硝碘酚腈(Nitroxynil,Nitroxinil,Dovenix,Trodax)是由法國羅納梅里厄研究所研制開發的一種有效驅除肝片吸蟲的合成藥物。硝碘酚腈注射較內服更有效,一次皮下注射,對牛羊肝片吸蟲、大盤吸蟲成蟲有100%驅殺效果,但對未成熟蟲體效果較差。

硝碘酚腈的制備

制備[1]

在國外,硝碘酚腈多是以對羥基苯甲腈作為原料,通過先硝化后碘化或先 碘化后硝化來合成的。其中硝化反應用冰醋酸作為介質,發煙硝酸作為硝化劑, 碘化試劑為碘化鉀和碘酸鉀。此合成方法中用發煙硝酸作硝化劑生產成本較高、 操作危險性大、環境污染嚴重;以碘化鉀和碘酸鉀為碘化試劑產率低、反應時間 長。

在國內,由于對羥基苯甲腈價格昂貴,多以對羥基苯甲醛為原料,首先與 鹽酸羥胺和甲酸鈉在甲酸中反應合成對羥基苯甲腈,然后在冰醋酸中與發煙硝酸 反應合成出3-硝基-4-羥基苯甲腈,后者再與碘及過氧化氫在酸性乙醇溶液中反 應合成出硝碘酚腈,總收率為74%。此合成方法以碘為碘化試劑成本高、操作困 難、環境污染嚴重,過氧化氫易分解、危險性大,總產率較低。

CN200610155617.6提供一種工藝簡化,合成路線短、操作簡便、收率高的硝碘 酚腈的合成方法。按如下步驟進行:

(1)以總反應底物A對羥基苯甲醛、鹽酸羥胺、甲酸鈉在甲酸中于10~150 ℃反應0.1~3h小時(色譜跟蹤),回收甲酸,殘液冷卻后調pH至2~7析出結晶, 經分離得對羥基苯甲腈,所述的羥基苯甲醛與鹽酸羥胺及甲酸鈉投料物質的量比 為1∶0.1~5∶0.1~5,所述的甲酸的用量為100~1500mL/摩爾總反應底物A;

(2)將總反應底物B對羥基苯甲腈、含氧碘酸鹽、堿金屬碘化物、堿金屬 氯化物在乙酸中在10~150℃反應0.1~6小時,再加入亞硝酸鈉在10~150℃反 應1~10小時,后處理即得目標化合物,所述的對羥基苯甲腈、含氧碘酸鹽、堿 金屬碘化物、堿金屬氯化物和亞硝酸鈉投料物質的量比為1∶0.1~5∶0.1~5∶ 0.1~5∶0.1~5,所述地乙酸的用量為200~8000mL/摩爾總反應底物B。

反應式如下:

硝碘酚腈的制備

藥理作用[3]

本品為較新型殺肝片吸蟲藥。本品內服不如注射更有效,皮下注射與肌內注射療效相似,但臨床多采用皮下注射。對牛、羊肝片吸蟲、前后盤吸蟲成蟲均有良好效果,對豬肝片吸蟲、牛羊捻轉血矛線蟲、犬蛔蟲亦有良效。作用機制是阻斷蟲體的氧化磷酸化作用,降低ATP濃度,減少細胞分裂所需能量而導致蟲體死亡。主要用于牛、羊、豬、犬肝片吸蟲病和胃腸道線蟲病。

適應癥[3]

主要用于牛、羊、豬、犬肝片吸蟲病和胃腸道線蟲病。

主要參考資料

[1] CN200610155617.6 一種硝碘酚腈的合成方法

[2] CN201410793290.X獸用硝碘酚腈注射液及其制備方法

[3] 獸藥合理配伍使用

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