117467-28-4 / 頭孢妥侖匹酯的制備

背景及概述^[1][2]

頭孢妥侖匹酯（Cefditoren Pivoxil）屬于第三代口服頭孢菌素類抗生素，是由日本明治制果公司于1994年以Meiact（美愛克）的商品名在日本上市的一種新型頭孢類抗生素，屬于頭孢妥侖的特戊酰氧甲酯，2000年在國內上市其片劑，其作用機理是口服吸收后被水解為活性體頭孢妥侖而發揮抗菌作用。研究表明，頭孢妥侖匹酯對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、變形桿菌屬等引起的實驗性感染癥顯示卓越治療效果，另外，對β-內酰胺酶產生株感染的治療效果也與同類藥同等或卓越。

制備^[1]

目前，頭孢妥侖匹酯的合成路線主要是US2006/0173175A1報道的以下路線：

用此反應得到的產品純度不穩定，且反應過程和處理過程都相當復雜，不利于工業化生產。如頭孢妥侖鈉的合成中，該技術方案中用四氫呋喃和水做反應溶劑，在15-20℃ 下反應，反應結束后用乙酸乙酯和水淬滅，分液后再用調酸堿度的辦法得到頭孢妥侖酸固體，再將頭孢妥侖酸固體用丙酮/水溶解，加入異辛酸鈉固體反應得到頭孢妥侖鈉。整個反 應過程操作復雜，有很多不足，且該技術方案中用到的溶劑數量多且效果不佳；反應溫度在 15-20℃導致產生的雜質多且異構體大；將頭孢妥侖酸固體析出的過程不易操作且根本不需要；與頭孢妥侖酸成鹽時用的是異辛酸鈉固體導致得到的頭孢妥侖鈉純度較差。

在頭孢妥侖匹酯的合成中，文獻中用頭孢妥侖鈉與特戊酸碘甲酯在-20℃反應，得到頭孢妥侖匹酯。該技術方案中為了使頭孢妥侖鈉反應完全，選用了-20℃作為反應溫度且增大了特戊酸碘甲酯的用量（頭孢妥侖鈉：特戊酸碘甲酯=1:2.1，摩爾比），此條件下參加反 應的頭孢妥侖鈉基本沒有剩余，得到的頭孢妥侖匹酯純度也可以達到97%-99%，但純度的穩 定性差，基本都在97%-98%，很少超過98.5%以上，不適合工業化生產，此外由于所用反應溫度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大，導致產生的雜質如羥甲基頭孢妥侖匹酯、Λ3異構體、E 異構體及α-特戊酰基頭孢妥侖匹酯太大，直接降低了產品的藥效和質量，得到的頭孢妥侖 匹酯產品很難符合藥典的規定，這是制藥企業所絕對不允許的。

CN201310464891.1提供一種更高效的頭孢妥侖匹酯的制備方法， 操作簡單，收率高，質量好，適合工業化生產。

本發明通過以下技術方案實現，具體包括以下步驟：

步驟一、頭孢妥侖鈉反應

a.在室溫避光條件下，將7ATCA與AE-活性酯加入到溶劑二氯甲烷中，加入催化劑甲醇和亞硫酸，反應溫度降至-5℃～10℃，加入三乙胺反應，得頭孢妥侖酸的反應溶液；

b.用純水萃取步驟a溶液中的頭孢妥侖酸，攪拌、分液，收集水相得頭孢妥侖酸的 水溶液；

c.向頭孢妥侖酸水溶液中加入異辛酸鈉/丙酮溶液，反應溫度在15℃～30℃，即得 頭孢妥侖鈉；

步驟二、頭孢妥侖匹酯反應

d.在室溫避光條件下，將頭孢妥侖鈉加入到N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌溶解，加入催化劑18-冠醚-6和碳酸氫鈉，反應溫度降至-30℃～-45℃，按照頭孢妥侖鈉與特戊酸碘甲酯摩爾比1:1.08的量，加入特戊酸碘甲酯反應，得頭孢妥侖匹酯反應液；

e.將預先冷凍至0℃～5℃的純水加入到步驟d反應完全的頭孢妥侖匹酯反應液中析出晶體，即得頭孢妥侖匹酯粗品。

精制方法，具體如下：

f.在室溫避光條件下，將頭孢妥侖匹酯粗品加入到二氯甲烷和醇的混合液，攪拌溶解，用1%的碳酸氫鈉溶液和純水洗滌料液，體系的溫度控制為-5℃～5℃，分液，收集有機相；

g.控制溫度在30℃以下，將有機相減壓蒸干，烘干后即得頭孢妥侖匹酯精制品。

制劑^[2-4]

一、CN200610050672.9提供一種新地頭孢妥侖匹酯分散片，由主藥---頭孢妥侖匹酯，填充劑，崩解劑及矯味劑混合，經制粒，鼓風干燥，整粒，總混，壓片制得頭孢妥侖匹酯分散片。

具體制備方法如下：

(1)備料

根據產品的組成和配比進行備料(重量份數)

頭孢妥侖匹酯 50～150份

微晶纖維素 10～500份

交聯聚維 5～50份

蛋白糖 5～50份

3％羥丙甲纖維素溶液 適量

硬脂酸鎂 0.5～5份

(2)制粒、壓片

原輔料過100目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用。稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個處方量交聯聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風干燥，24目整粒，加入剩余交聯聚維酮和硬脂酸鎂，總混，壓片。

二、CN201510059006.0提供了一種頭孢妥侖匹酯片劑，含有頭孢妥侖匹酯、羥丙基纖維素、氣相二氧化硅、二乙二醇單乙基醚和其他藥學上可接受的輔料；所述的頭孢妥侖匹酯片劑，頭孢妥侖匹酯與二乙二醇單乙基醚的重量比為5:6～12。優選地，重量比為5:8。所述的頭孢妥侖匹酯片劑由如下方法制備而成：頭孢妥侖匹酯溶解在二乙二醇單乙基醚和乙醇中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。本發明與現有技術相比，藥物溶出速度快，工藝簡單，不需要添加表面活性劑，也不需要微粉化處理。

主要參考資料

[1] CN201310464891.1 一種頭孢妥侖匹酯的制備方法

[2] CN201510059006.0 一種頭孢妥侖匹酯片劑

[3] CN201610191290.1 一種雙相釋放的頭孢妥侖匹酯制劑及其制備方法

[4] CN200610050672.9頭孢妥侖匹酯分散片及其制備方法