18138-03-9 / 2-丙基吡嗪的制備

背景及概述^[1]

2-丙基吡嗪可用作醫藥合成中間體，可由2-氯吡嗪為反應原料，在乙酸鈀、L10·HBF4的作用下反應，滴加丙基溴化鋅，從而制得2-丙基吡嗪。

制備^[1-2]

方法一、

將裝有磁性攪拌棒并裝有特氟龍隔膜的烘箱干燥的螺帽試管裝入乙酸鈀（2.3mg，0.01mmol），L10·HBF₄（8.3mg，0.01mmol），加入2-氯吡嗪，抽空試管，并用氬氣反吹（重復此過程共3次）。將反應混合物在冰浴中冷卻至0℃，然后通過注射器滴加丙基溴化鋅的THF溶液（2.0mL，0.64M的THF溶液，1.30mmol）。添加后除去冰浴，并將反應混合物在室溫攪拌2h，然后用水（5mL）淬滅，并用乙酸乙酯（3×10mL）萃取。合并的有機相經MgSO₄干燥，真空濃縮，并通過Biotage Isolera純化，得到所需產物2-丙基吡嗪，為淡黃色油狀物（85mg，70％）。（注意：產品易揮發。長時間在高真空下放置該化合物可能導致收率降低。）

方法二：

向攪拌的圓底燒瓶中加入8.0mL 2-氯吡嗪，1.58g乙酰丙酮鐵和100mL THF（四氫呋喃）。將其在氮氣下攪拌，得到紅色溶液。將燒瓶在冰水浴中冷卻十分鐘。然后開始向燒瓶中添加49mL的氯化正丙基鎂，得到深紫色溶液，1.5小時后，在十分鐘內加入10mL氯化正丙基鎂。再過20分鐘后，再加入5mL氯化正丙基鎂，攪拌約30分鐘后，在7分鐘內加入22mL飽和NH₄Cl水溶液。加入另外的7mLNH₄Cl后，停止攪拌并將混合物在室溫下在氮氣下靜置過夜。加入125mLEtOAc和450mL水后，將燒瓶的內容物通過聚丙烯過濾并倒入分液漏斗中，分離各相，并將水相用125mL的EtOAc再萃取兩次。合并的有機相通過硅藻土過濾，隨后通過旋轉蒸發（200mbar，40℃）濃縮，在短程蒸餾之后，將餾出物通過Vigreux柱蒸餾（200mbar，90-110℃），得到9.0g（82.4％收率）的2-丙基吡嗪。

參考文獻

[1] Highly Selective Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Secondary Alkylzinc Reagents with Heteroaryl Halides

[2] WO2010107969