89786-04-9 / 他唑巴坦與舒巴坦兩種酶抑制劑有什么區(qū)別？

他唑巴坦與舒巴坦兩種酶抑制劑有什么區(qū)別？

舒巴坦是第一個合成的砜類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。與克拉維酸類似，其本質(zhì)上是Ａ類Β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，克拉維酸的抑制機制絕大部分都是用于舒巴坦。舒巴坦的抑制卜內(nèi)酰胺酶的機制被證實和克拉維酸類似，因此，許多對克拉維酸來說導(dǎo)致活性降低的基因突變也降低了舒巴坦的抑制活性。他唑巴坦是舒巴坦改造之后得到的強力β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前仍是上市的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中效果優(yōu)秀，應(yīng)用前景最好的藥物，對它的臨床應(yīng)用研究近年來一直都是該領(lǐng)域的熱點。

他唑巴坦鈉具有毒性低、抑酶活性強、穩(wěn)定性好等優(yōu)點，是目前最有前途的一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可用于耐β-內(nèi)酰胺環(huán)類抗生素產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶致病菌引起的中、重度感染，非復(fù)雜性及復(fù)雜性皮膚及軟組織感染(蜂窩織炎、皮膚膿腫、缺血性或糖尿病性足部感染)，產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎等。近期研究表明，他唑巴坦鈉與頭孢噻呋鈉以1∶8聯(lián)合對獸醫(yī)臨床的產(chǎn)ESBLs致病性大腸桿菌的最小抑菌濃度值較單藥頭孢噻呋鈉能降低16倍，發(fā)揮出明顯的抑酶增效作用。他唑巴坦及其鈉鹽禁用于對青霉素類、頭孢類抗生素藥物或β -內(nèi)酰胺酶抑制劑過敏的動物。他唑巴坦難溶于水，既可采用溶媒結(jié)晶法，也可采用凍干法制成他唑巴坦鈉無菌凍干粉，他唑巴坦鈉是他唑巴坦的藥用形式，其水合物的制備克服了他唑巴坦鈉吸濕性強的弱點。同樣，他唑巴坦半水合物是他唑巴坦(酸)的穩(wěn)定晶型，保留了他唑巴坦鈉的抑酶活性，且不具有吸濕性，穩(wěn)定性優(yōu)于他唑巴坦鈉，毒性極低。小鼠靜脈注射的急性毒性實驗結(jié)果為LD50 > 5000 mg/kg。

他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉的復(fù)方制劑已于20世紀(jì)90年代在多個國家上市，阿莫西林與他唑巴坦、克拉維酸和舒巴坦配伍使用的體外抗菌活性試驗表明，阿莫西林/他唑巴坦的抗菌活性最強，且兩種藥物的最佳配比為2∶1. 近年來，由于耐藥菌株的增多和超廣譜β -內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，目前三代頭孢與他唑巴坦(鈉)的復(fù)方研究較為活躍。頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉(4∶1)產(chǎn)品已經(jīng)上市，頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉(8∶1)，國內(nèi)已申報臨床。隨著抗生素臨床耐藥菌種類的不斷增多，他唑巴坦的開發(fā)與應(yīng)用必將為克服細(xì)菌耐藥性發(fā)揮重要作用。

【藥理作用】^[3]

本品又稱三唑巴坦，是舒巴坦的衍生物，為不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶、革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶和變形桿菌、類桿菌、克雷伯菌屬等細(xì)菌產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶均具有較強抑制作用。抑酶作用優(yōu)于克拉維酸、舒巴坦，對部分染色體介導(dǎo)的Ⅰ型酶也有抑制作用。對銅綠假單胞菌等假單胞菌及沙雷菌的作用甚微。僅有微弱的抗菌活性。

【藥代動力學(xué)^[2]

關(guān)于他唑巴坦藥代動力學(xué)，大多是與β-內(nèi)酰胺類抗生素形成復(fù)方制劑時一起研宄得到結(jié)果的，二者的藥代動力學(xué)特征相似，聯(lián)合應(yīng)用不影響各自體內(nèi)過程。將相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)，結(jié)果見于表：

【適應(yīng)癥^[4]

本品與青霉素類或頭孢菌素類聯(lián)合，用于治療敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支氣管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、膽道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染等。

【規(guī)格】^[4]

注射劑：0.5g；0.25g。

【用法用量】^[4]

與青霉素類或頭孢菌素類聯(lián)合應(yīng)用，常用量為每次0.5g，每天2～3次，靜脈滴注。

【不良反應(yīng)】^[4]

本品與β-內(nèi)酰胺類抗生素同時應(yīng)用，注射部位疼痛、靜脈炎、腹瀉、惡心、皮疹等反應(yīng)偶有發(fā)生。偶見一過性嗜酸性粒細(xì)胞增多、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。極個別病例發(fā)生剝脫性皮炎、過敏性休克。

【藥物相互作用】^[5]

1．本品與慶大霉素聯(lián)合對糞腸球菌無協(xié)同作用。和某些頭孢菌素聯(lián)合也可對大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌和變形桿菌屬的某些敏感菌株發(fā)生協(xié)同作用。

2．體外試驗中，本品與氨基糖苷類藥物合用，可以滅活氨基糖苷類藥物。當(dāng)本品與妥布霉素合用時，由于哌拉西林他唑巴坦可能使妥布霉素失活，使妥布霉素的藥時曲線下面積、腎臟清除率及尿中排泄將分別下降11%、32%和38%。嚴(yán)重腎功能不全患者如血液透析患者，聯(lián)合應(yīng)用妥布霉素與哌拉西林時，前者的藥代動力學(xué)將發(fā)生變化。

3．本品與丙磺舒合用，可以使哌拉西林半衰期延長21%，他唑巴坦半衰期延長71%。

4．哌拉西林和羧芐西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林一樣，與能產(chǎn)生低凝血酶原癥、血小板減少癥、胃腸道潰瘍癥或出血的藥物合用時，將有可能增加凝血機制障礙和出血的危險。如抗凝血藥：肝素、香豆素、茚滿二酮；非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，尤其是阿司匹林、二氟尼柳以及其他水楊酸制劑、其他血小板聚集抑制劑或磺吡酮。

5．本品不能與其他藥物在注射器或輸液瓶中混合。與其他抗生素同用時，必須分開給藥。不得與含碳酸氫鈉的溶液混合，不得加入血液制品。

【注意事項】^[4]

1. 本品應(yīng)與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，單獨使用抗菌作用弱。

2. 用藥前須做青霉素皮膚試驗，陽性者禁用。

3. 交叉過敏反應(yīng)：對一種青霉素類抗生素過敏者可能對其他青霉素類抗生素也過敏。

4. 應(yīng)用大劑量時應(yīng)定期檢測肝腎功能和造血功能。

6. 其他參閱本品與β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑。

【禁忌】^[4]

對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者禁用。

【特殊人群用藥】^[2]　

由于他唑巴坦與O-內(nèi)酰胺類抗生素通常聯(lián)合用藥，在使用前，醫(yī)師應(yīng)詢問患者對β -類酰胺類抗生素與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑有無過敏史，并按常規(guī)流程進(jìn)行皮膚敏感試驗，呈陽性者必須禁用；對口服攝取不良的患者、非經(jīng)口服營養(yǎng)的患者、全身病情惡化的患者，應(yīng)不予通過飲食攝取維生素K，要充分進(jìn)行觀察。有出血因素的患者，使用本品有增加出血的可能，應(yīng)予以注意。肝功能不全的患者，應(yīng)注意對血藥濃度的觀察。使用本品應(yīng)定期做血液、肝功能及腎功能檢查。在國外，出現(xiàn)過囊胞性纖維癥患者對他唑巴坦／哌拉西林過敏性高的報導(dǎo)。

【制備】

以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為原料，經(jīng)溴化、酯化、氧化并脫溴成亞砜后，與三唑反應(yīng)，再氧化，脫保護(hù)基得他唑巴坦。結(jié)果：使用30% 雙氧水氧化生成亞砜，與2-三甲基硅-1，2，3-三唑反應(yīng)生成α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。該方法縮短了反應(yīng)路線，操作簡便，總收率24 %。

【主要參考資料】^[6]

[1] 張春輝, 張曉根. β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦研究進(jìn)展[J]. 中獸醫(yī)醫(yī)藥雜誌, 2008, 27(4): 74-75.

[2] 李陽, 陳立功, 白國義, 等. β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的合成[J]. 天津大學(xué)學(xué)報: 英文版, 2002 (1): 33-36.

[3] 常用新藥精匯手冊

[4] 新編臨床藥物學(xué)

[5] 仲兆金, 劉浚. β—內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的合成[J]. 中國新藥雜志, 2003, 12(1): 37-39.