91832-40-5 / 頭孢地尼的藥理作用

頭孢地尼是第三代新型口服頭孢類抗菌藥物，1988年在日本首次合成，1991年首次在日本上市，1997年12月被美國FDA批準在美國上市，因其側鏈上的羥氨基、氨噻基，不僅增強了對G-菌的抗菌活性和對b-內酰胺酶的穩定性，而且增強了對G+球菌的，尤其是金黃色葡萄球菌的抗菌活性。

1、藥理作用

1.1頭孢地尼的體外抗菌活性：與其他b一內酰胺類藥物相同，頭孢地尼通過和青霉素結合蛋白(PBPs)結和，使細菌壁變厚，在隔膜形成的部位發生水解并最終導致細菌死亡。與其他幾種口服的廣譜頭孢菌素不同，頭孢地尼對非耐甲氧西林的葡萄球菌屬和鏈球菌A、B、C、G群保持著良好的活性，對肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌屬也具有優良的活性；對于不動菌屬、博代菌屬和假單胞菌屬抗菌活性較弱；對于青霉素耐藥的肺炎鏈球菌的MIC值明顯高于對青霉素敏感的肺炎鏈球菌；對于腸球菌、利斯特菌、軍團菌無效。

1.2 頭孢地尼的最低殺菌濃度(MBC)通常小于4倍MIC。體外抗生素后效應在肺炎鏈球菌是0.5—1.0 h，化膿性鏈球菌是2h，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌均是0.8—1.5 h，其他凝固霉陰性葡萄球菌是0.7—4.1 h，流感嗜血桿菌是0.4—0.8h，卡他莫拉菌是0.5—1.0 h，大腸埃希菌是0.5—0.7h，頭孢地尼聯合應用利福平、替考拉林、萬古霉素或克拉霉素治療苯唑西林敏感的凝固霉陰性和陽性的葡萄球菌不相拮抗，但少有協同作用。頭孢地尼對常見的13種B一內酰胺酶如TEM一1、CAZ一2、SHV一1、QXA一1和P99tpe Ia等的水解穩定 。

2 、頭孢地尼的藥代動力學

口服吸收非常快，血漿濃度達峰時間(Tmax)約為2h，半衰期為1.8—1.9h，在有腎功能障礙時，藥物向尿中的排泄延遲，可見到血漿濃度升高和半衰期延長。頭孢地尼進入水皰液(84—104％)、支氣管黏膜組織(31—41％)、支氣管上皮層液體(12—15％)、扁桃體組織24％，上頜竇和篩竇粘膜組織(16％)的藥量較充分，在兒科急性細菌性中耳炎患者中，在給以單次7mg／kg和14mg／kg劑量頭孢地尼3h后，中耳液中的平均藥物濃度是相應血漿濃度的15％。

3 頭孢地尼的時間依賴性殺菌作用以及血清濃度高于MIC的時間(％T>MIC值)

近年來，一系列的動物和人體試驗研究揭示血清藥物濃度高于MIC的時間(％T>MIC)是衡量時間依賴性殺菌藥物(主要包括b一內酰胺類藥物等)殺菌活性的主要藥效動力學參數，也是最好的療效預測參數。醫學家還普遍認為對于免疫功能正常的患者，b一內酰胺酶類藥物的％T>MIC至少在加％ 一50％或以上時，才可能提供最優化的療效和產生最低細菌耐藥性。有資料顯示，頭孢地尼能提供社區獲得性呼吸道感染所有4種最常見病原體足夠的％T>MIC的藥物治療劑量：肺炎鏈球菌(65％)、流感嗜血桿菌(44％)、卡他莫拉菌(50％)、金黃色葡萄球菌(5O％)。對于青霉素中介值的肺炎鏈球菌感染，頭孢地尼也被推薦為治療的良好選擇。

4、 頭孢地尼的安全性

頭孢地尼對人類正常的糞便菌群幾乎無影響。在一項涉及0.5—12.5的7例兒童的臨床試驗中，分別給予患者9—12.5mg／kg劑量的頭孢地尼共計4—14d，糞便菌群只有輕度的變化。需氧菌和厭氧菌計數，除了腸球菌外變化很小。任一例在任何時間內，均沒有出現非葡萄糖發酵菌和真菌占主要菌群的情況。體內試驗未發現頭孢地尼對人體的免疫功能產生任何副作用。頭孢地尼在其藥理濃度的范圍內，對單核細胞和多形核細胞的隨機遷移、趨化、代謝活性和殺傷微生物的能力沒有損害。

5、不良反應

在歐美臨床試驗中，5093例青少年和成年患者接受了頭孢地尼膠囊600mg／d后，不良反應大多輕微而有自限性，沒有人因服藥死亡或長期不適。其中，3％因出現胃腸道不適(主要為腹瀉和惡心)而停藥，另有O．4％因皮疹而停藥。在3 841例服頭孢地尼的美國患者中，不良反應發生率分別是：腹瀉15％，惡心3％，頭痛2％，腹痛1％，皮疹0．9％，消化不良、胃腸脹氣和嘔吐各占O．7％ ，陰道霉菌病占服藥婦女的4％，陰道炎占服藥婦女的1％。實驗室指標異常的發生率分別是：尿白細胞增加和尿蛋白增多各占2％ ，g一谷氨酰轉移酶增加、淋巴細胞減少和微血紅蛋白尿增加各占1％。