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咳嗽是臨床上常見的呼吸系統疾病，其本身作為一種保護性條件反射，可使阻塞的氣道暢通或排出異物而消除刺激。然而有些咳嗽(如無痰劇烈性干咳)不 僅不能產生排除異物的功能，還常常給患者增加痛苦，增加體力消耗，甚至影響工作和休息，產生其它的并發癥。有越來越多的證據表明，C-纖維在咳嗽反射中 起重要作用，由于它們的激活引起氣管、支氣管痙攣，從而導致咳嗽。左羥丙哌嗪(Levodropropizine)是意大利Dompe' Farm 公司首推上市的一種手性鎮咳藥物，該藥正是通過作用于呼吸道中的 C-纖維而抑制咳嗽反射，臨床用于治療劇烈的無痰干咳，與其它現有的鎮咳藥相比，本品屬外周性鎮咳藥，對中樞系統幾乎沒有影響，它選擇性好、鎮咳作用強，且無嗜睡、呼吸抑制、依賴性等副作用，與消旋體相比，它的副作用更小。因此研制本品必將產生良好的社會效益和經濟效益。
用苯胺、環氧氯丙烷為原料制得消旋體后，用拆分的方法來制備左羥丙哌嗪，原料易得，無特殊設備要求，操作簡便，易于工業化生產，三廢處理容易，并且收率較文獻報道有所提高。其合成路線見圖：
步驟1：2.1 苯基哌嗪的制備
在250 ml 三頸瓶中，加入苯胺 56.4 g、二乙醇胺 63.6 g、濃鹽酸135.0 g、三氧化二鋁 5.0 g，反應混合物 在攪拌下，緩慢加熱蒸出水后，升溫至 220 ℃左右，在 此溫度下攪拌 5 h 后，停止加熱，室溫冷卻至 120 ℃。加入 50 %氫氧化鈉溶液至混和物的 pH 值為 11 左右，于分液漏斗中分離出油層。然后減壓蒸餾，收集 bp138~145 ℃/8~12 mmHg 的餾份，得到淡黃色液體 54.8g，收率 55.8 %。放大 4 倍，收率穩定。
步驟2：3-氯-1，2-丙二醇的制備
在250 ml 三頸瓶中，加入100 ml 環氧氯丙烷，攪拌升 溫至 60 ℃，保持溫度，然后緩慢滴加 10%的硫酸使混合 物呈酸性(pH=2 左右)，然后升溫至85 ℃；反應 1 h，冷卻 后，混合物用無水碳酸鉀中和使其成堿性，過濾后，濾液 減壓分餾，收集bp110~116 ℃/8～ 12 mmHg 的餾分，得無 色液體 117 g。收率 83.8 %，放大 4 倍，收率穩定。
步驟3：旋羥丙哌嗪的制備
在500 ml 燒瓶中，加入苯基哌嗪 97.2 g、3-氯-1，2-丙二醇66.0 g、碳酸氫鈉 50.0 g、無水乙醇 150 ml，將混 合物攪拌回流 6 h。反應完畢后趁熱濾去不溶物，蒸出 濾液中的乙醇，殘留物中加入 200 ml 丙酮，微熱溶解 殘留物，然后冷卻，析出白色塊狀結晶 84.5 g。收率 59.6 %。mp105~107 ℃。放大 4 倍，收率穩定。
步驟4：消旋體拆分制備左羥丙哌嗪
1）成鹽：在500 ml 燒瓶中，加入消旋羥丙哌嗪 100.0 g、L-酒石酸 63.5 g、水 250 ml。攪拌混合物，加熱至沸騰，然后室溫冷卻。24 h 后，過濾。固體用水重結晶 2 次，得到 52.8 g 結晶。
2）堿化：在500 ml 燒杯中，加入上述結晶固體 52.8 g、水 200 ml，微熱溶解后，用10 %氫氧化鈉調節pH=11。溶液用二氯甲烷萃取 3 次(100 ml ×3)，有機相用無水碳 酸鉀干燥過夜。
3） 結晶：將干燥后的有機溶液過濾、濃縮。殘留物中加入 100 ml 無水乙醇，微熱溶解殘留物后，在室溫冷卻析出 白色針狀結晶。過濾干燥后得 29.2g，收率 29.2 %(以消旋體計)。
本品為外周性鎮咳藥，通過對氣管、支氣管C-纖維外 周選擇性抑制作用而發揮鎮咳作用。它鎮咳作用強，維持時間長。由于 與β腎上腺受體、M膽堿受體和阿片受體均無作用，因此它的中樞抑制的 不良反應較少。對大鼠和狗進行亞急性和長期毒性試驗資料顯示，用藥期間的主要現象有大鼠流涎，攝取量和體重下降，狗的中樞鎮靜、外周擴血管及心率增加；高劑量時對兩種動物有肝毒性。試驗發現兩種動物最大耐受口服劑量為24mg/kg/d，此劑量為臨床用量的10倍。在臨床用量30倍時左羥丙哌嗪才有微小作用。
經對鼠、犬和人的試驗，三者對左羥丙哌嗪的吸收、分布和代謝基本相同。口服的絕對生物利用度大于75%。本品與人體血漿蛋白結合較鼠和犬低（11-16%）。口服左羥丙哌嗪吸收迅速，主要分布在支氣管肺部。因迄今尚無有關食物對本藥品作用的資料，因此本藥服用時應盡量離用餐時間遠些。
適用于急性上呼吸道感染和急性支氣管炎引起的干咳和持續性咳嗽。
左羥丙哌嗪對化學刺激和機械刺激、電刺激引起的咳嗽反應均有較好的抑制作用，除對小鼠氨水刺激咳嗽反應的鎮咳作用 ED50為 71.70 mg·kg-1外，對枸櫞酸引起的豚鼠咳嗽反 應和電刺激、機械刺激引起的豚鼠咳嗽反應的鎮咳作用 ED50 均在 40 mg·kg-1左右。按照豚鼠口服左羥丙哌嗪的 LD50為 2493 mg·kg-1計算，其治療指數為 50 左右。左羥丙哌嗪對化學刺激引起的咳嗽反應的鎮咳作用與可待因基本接近，而對于電刺激和機械刺激引起的咳嗽反應，左 羥丙哌嗪的鎮咳作用僅為可待因的 1/6~1/ 4.5，可能的原因是電刺激和機械刺激在刺激氣管黏膜的同時對氣管壁周圍的神經也有一定的刺激作用，因此有一定的中樞刺激引起咳嗽反應的因素，而對于神經刺激引起的咳嗽反應的鎮咳作用，阿 片類的鎮咳藥物可待因的效果要優于不作用于中樞神經系統的左羥丙哌嗪。 對于化學物質刺激氣管黏膜引起的咳嗽反應，左羥丙哌嗪的鎮咳作用與可待因相當。
[1] 鎮咳新藥左羥丙哌嗪的合成
[2] 左羥丙哌嗪鎮咳作用的實驗研究
[3] 臨床實用藥物手
[4] 左羥丙哌嗪片說明書