72955-97-6 / 5-氟-2-甲氧基苯酚的合成方法

概述^[1]

5-氟-2-甲氧基苯酚是一種重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體,可甲醚為原料在丁基鋰、三甲氧基硼的作用下合成用于合成治療高血壓藥物阿里克侖。

合成方法^[1]

5-氟-2-甲氧基苯酚有3條主要合成路線:

(1)以鄰甲氧基苯酚為原料,對(duì)酚羥基進(jìn)行磺酰基保護(hù),澳代琥珀酰亞胺溴化,脫保護(hù)合成,這條路線中所用溴化試劑溴代琥珀酰亞胺價(jià)格昂貴。

(2）以5-溴-2-甲氧基苯甲醛為原料，但是，5-溴-2-甲氧基苯甲醛本身價(jià)格就比較昂貴。

(3）以2,4-二溴苯甲醚為原料在丁基鋰、三甲氧基硼的作用下合成5-氟-2-甲氧基苯酚,此路線反應(yīng)條件苛刻,原料不易得到。

主要儀器與試劑

wRS-2A 型熔點(diǎn)測(cè)定儀(上海物理光學(xué)儀器廠);500兆核磁共振儀(瑞士 Bruker 公司);元素分析儀(EuroEA3000)

鄰甲氧基苯酚(工業(yè)級(jí),含量≥99%,上海市鑫隆化工有限公司);溴紊素(工業(yè)級(jí),含量≥99%,常州市誠(chéng)邦化工有限公司);其他試劑均為分析純或化學(xué)純,未經(jīng)處理直接使用。

乙酰愈創(chuàng)木酚的合成

在3000 mL四口燒瓶中加入124.0 g( 1 mol)鄰甲氧基苯酚，2000 mL醋酸酐，在強(qiáng)烈攪拌下滴加10 mL濃硫酸,混合物升溫到100 ℃反應(yīng)6 h,然后冷卻到25 ℃，取樣GC檢測(cè)原料已反應(yīng)完全,用2000 mL，二氯甲烷萃取兩次,二氯甲烷層用500 mL飽和食鹽水洗滌一次,回收溶劑二氯甲烷,得到淡黃色液體160.6 g,收率96.6%。

5-氟-2-甲氧基苯酚的合成

在500 mL四口燒瓶中加入150 g (0.9 mol)乙酰愈創(chuàng)木酚，冰醋酸240 mL,碘2.5 g(0.01 mol)在25℃,攪拌下滴加液溴160 g(2 mol),滴加完畢,加熱到100℃反應(yīng)10 h，反應(yīng)混合物冷卻到室溫,用3000 mL乙酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯層;用500 mL飽和亞硫酸鈉洗滌，然后用500 mL飽和食鹽水洗滌,回收乙酸乙酯得到粗品,淡黃色膠狀物180.0 g,純度98.3%,收率80.2%。

注意事項(xiàng)：

在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，水體系需要的溫度較高，水的量過多會(huì)給后處理帶來困難,難以萃取,所以減少水的用量對(duì)于產(chǎn)品與后處理都有舉足輕重的作用。純粹的甲醇反應(yīng)效率較低,反應(yīng)時(shí)間較慢,甲醇/水為混合溶劑的反應(yīng)體系，該體系能順利的脫乙酰基,反應(yīng)得到了改善,反應(yīng)速率大幅度提高,水解程度得到較好的控制。

結(jié)論

本文對(duì)鄰甲氧基苯酚為原料經(jīng)酚羥基保護(hù)合5-氟-2-甲氧基苯酚的路線進(jìn)行改進(jìn)，采用乙酰基保護(hù),液浪直接溴化,脫乙酰基合5-氟-2-甲氧基苯酚的方法,總收率為64.3%。利用此法合成出5-氟-2-甲氧基苯酚其價(jià)格在目前市場(chǎng)上具有一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

參考資料

[1]. 張海燕, 史月麗, 王香善,等. 5-溴-2-甲氧基苯酚的合成方法:.