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5786-21-0 / 氯氮平的說明書

氯氮平(Clozapine),常見商標名Clozaril,為一種非典型抗精神病藥物。主要用于治療其他精神科藥物治療無效的精神分裂癥。精神分裂癥及分裂情感性障礙用藥可能會增加自殺的機會。本品藥效較其他典型抗精神病藥物為強,因此可用于治療對于其他藥物產生抗性的患者。本品由口服給藥。

氯氮平的說明書

適應證

氯氮平可用于治療難治性精神分裂癥。

其他臨床應用參考

1.用于有數次自殺行為的精神分裂癥或分裂情感性障礙患者,以降低再次出現自殺行為的風險。(FDA批準適應證)

2.用于治療難治性雙相情感障礙。

成人用法與用量

成人

◆常規劑量

·難治性精神分裂癥

1.口服給藥

(1)初始治療:一次12.5mg,一日1-2次。若耐受良好,可每日增量25-50mg,直到第2周末達常用治療劑量一日200-400mg(分3次服用)。隨后,可每周增量1-2次,每次最多增量100mg。最大日劑量為600mg。

(2)維持治療:一日100-200mg。

(3)停藥:推薦于1-2周內逐漸減量至停藥。若需立即停藥(如白細胞減少),應密切監測精神病癥狀是否復發及是否出現膽堿能反跳癥狀(如多汗、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉)。

(4)治療中斷后重新治療:如治療中斷2日或2日以上,應重新以初始劑量(一次12.5mg,一日1-2次)開始治療,如耐受良好,可以較快速度增量至治療劑量。因白細胞計數低于2.0×109/L或ANC低于1.0×109/L而停藥的患者,禁止重新用藥。

老人

老人可能對本藥的抗膽堿作用極為敏感,易出現尿潴留、便秘;老人(尤其是心血管功能減退者)可能更易出現直立性低血壓、心動過速;此外,遲發性運動障礙在老人(尤其是老年女性)中的發病率最高。故老人應慎用或使用低劑量本藥。

特殊疾病狀態

臨終關懷患者(如預期壽命≤6個月的終末期疾病患者):此類患者的ANC監測頻率可減少至每6個月1次。

兒童用法與用量

兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。

妊娠與哺乳期用藥

妊娠期婦女

本藥可通過胎盤并出現在胎兒血液和羊水中。妊娠晚期婦女使用抗精神病藥有使新生兒出現異常肌肉運動(錐體外系反應)和(或)戒斷癥狀的風險。國內資料建議妊娠期婦女禁用本藥。

哺乳期婦女

本藥可隨人類乳汁排泄,哺乳期婦女應停藥或停止哺乳。

藥理機制

藥效學

氯氮平為二苯氧氮雜卓類抗精神病藥。對腦內5-羥色胺(5-HT2A)受體和多巴胺D1受體的阻滯作用較強,對多巴胺D4受體也有阻滯作用,對多巴胺D2受體的阻滯作用較弱,還具有抗膽堿(M2)、抗組胺(H2)、抗α-腎上腺素受體的作用。能直接抑制腦干網狀結構上行激活系統,具有較強的鎮靜催眠作用。本藥極少引起錐體外系反應;此外,由于本藥不與結節漏斗部的多巴胺受體結合,故一般不引起血清催乳素升高。

藥動學

氯氮平口服吸收迅速而完全,吸收后迅速且廣泛地分布到各組織中,并可通過血-腦脊液屏障,平均生物利用度為50%-60%,有肝臟首過效應。按一次100mg,一日2次口服本藥,平均2.3小時(1-6小時)達穩態血藥峰濃度(Cmax)413ng/ml(132-854ng/ml),平均穩態血藥谷濃度(Cmin)為168ng/ml(45-574ng/ml)。分別按一次37.5mg、75mg、150mg,一日2次口服本藥,穩態時的曲線下面積(AUC)、Cmax、Cmin均與劑量呈線性相關。本藥與血漿蛋白的結合率約為97%,表觀分布容積為4.04-13.78L/kg。經肝臟代謝,其代謝物去甲基氯氮平的生物活性極低,而羥化及N-氧化衍生物均無生物學活性。約50%的給藥量隨尿液排泄,30%隨糞便排泄,在尿液和糞便中僅能檢測到微量原形藥物,在尿液和糞便中的代謝物為去甲基、羥化及N-氧化衍生物。口服單劑本藥75mg,平均消除半衰期(t1/2)為8小時(4-12小時);按一次100mg,一日2次口服本藥,達穩態血藥濃度后的消除t1/2為12小時(4-66小時),顯示多劑服藥較單劑服藥的消除t1/2明顯延長,顯示本藥的藥代動力學呈劑量依賴性。

遺傳、生殖毒性與致癌性

◆遺傳毒性 在一系列基因突變和染色體畸變試驗[包括Ames試驗、體外哺乳動物細胞(V79中國倉鼠細胞)基因突變試驗、體外大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗、體內小鼠微核試驗]中,未見本藥具遺傳毒性。

◆生殖毒性

(1)經口給予雄性大鼠(于交配前70日開始給予)、雌性大鼠(于交配前14日開始給予)本藥最高達人類推薦最大劑量(MRHD,一日900mg)的0.4倍(以mg/m2計),未見對生育力、妊娠、胎仔體重或幼仔產后發育有影響。

(2)在胚胎-胎仔發育研究中,于器官形成期經口給予妊娠大鼠本藥最高達MRHD的0.4倍(以mg/m2計),給予妊娠家兔本藥最高達MRHD的0.9倍(以mg/m2計),均未見對母體參數、同胎產仔數或胎仔參數有影響。

(3)在產前或產后發育研究中,于妊娠晚期至產后21日給予雌性大鼠本藥最高達MRHD的0.4倍(以mg/m2計),可見母體體重減少,但未見對同胎產仔數、F1代或F2代的體重有影響。該研究的觀察期為胎仔出生時和產后階段,研究允許子代發育至性成熟并進行交配。

◆致癌性 在長期致癌性研究中,給予小鼠本藥最高達MRHD的0.3倍(以mg/m2計),給予大鼠本藥最高達MRHD的0.4倍(以mg/m2計),未見本藥具潛在致癌性。

禁忌證與慎用

禁忌證

1.對本藥過敏者。

2.曾因使用本藥導致粒細胞缺乏或嚴重粒細胞減少的患者。

3.骨髓抑制患者。

4.麻痹性腸梗阻患者。

5.嚴重中樞神經系統(CNS)抑制狀態者。

6.未有效控制的癲癇患者。

7.昏迷患者。

8.譫妄患者。

9.嚴重心、肝、腎疾病患者。

10.低血壓患者。

11.妊娠期婦女。

慎用

1.曾因使用其他藥物導致粒細胞缺乏的患者。

2.閉角型青光眼患者。

3.前列腺增生患者。

4.尿潴留患者。

5.全身麻醉者。

6.肺病患者。

7.肝、腎疾病患者。

8.CNS抑制狀態者。

9.癲癇易感者或有癲癇發作史者。

10.心血管疾病患者。

11.腦血管疾病患者(國外資料)。

12.有低血壓傾向(如脫水、低血容量)者(國外資料)。

13.有顯著電解質紊亂(尤其是低鉀血癥)風險者(國外資料)。

14.老人。

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