4644-61-5 / 3-乙氧甲酰-4-哌酮 鹽酸鹽的制備和應用

背景及概述^[1]

3-乙氧甲酰-4-哌酮 鹽酸鹽是一種有機中間體，可由1-芐基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽為原料脫去芐基保護基制備得到。

制備^[1]

將50.0g(0.20mol) 1-芐基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽和5.0g鈀碳(Pd/C)加入到500mL甲醇中，抽出空氣后通入H2，升溫至40℃，反應5h。向反應液中加入硅藻土抽濾，蒸干濾液，得到固體，40℃烘箱干燥后得34.1g固體，產率98.4％。

應用^[1]

3-乙氧甲酰-4-哌酮 鹽酸鹽可用于制備化合物苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯。所述化合物具有較強的ATX激酶和EGFR激酶抑制作用，可用于治療和/或預防由于ATX和EGFR異常表達所引起疾病的藥物中的應用，特別是在制備治療和/或預防纖維化和癌癥的藥物中的用途。

纖維化過程是組織損傷后的一種病理愈合過程,是很多慢性疾病進展的共同通路，最終將導致器官的結構改變和功能減退，主要包括肺纖維化、心肌纖維化、肝纖維化以及腎纖維化等。其中，肺纖維化是由多種原因引起彌漫性肺部炎性疾病的共同結局，導致呼吸功能嚴重障礙，以肺泡上皮損傷、肌成纖維細胞聚集及ECM過度沉積為特征；心肌纖維化(myocardialfibrosis, MF)是指在心肌細胞外基質(extracellularmatrix,ECM)中膠原纖維過量積聚、膠原含量顯著升高或膠原成分發生改變。

自分泌運動因子(ATX)是在20世紀90年代初發現于A2058黑素瘤細胞，是一個由約900個氨基酸組成的蛋白質，是一種自分泌型的溶血磷脂酶D，屬于ENPP受體家族成員之一。它是ENPP家族中唯一能將溶血磷脂酰膽堿(LPC)轉化為溶血磷脂酸的成員。ATX最初是作為治療癌癥的靶點被開發利用的，近期的研究表明，ATX-LPA信號通過調節肺上皮細胞，成纖維細胞和平滑肌細胞，在肺纖維化和肺部炎癥疾病中發揮重要作用。ATX作為治療肺纖維化的靶點現已被廣泛應用于新藥的研發，并且已經有ATX抑制劑處于II期臨床研究。此外，研究發現，ATX抑制劑在心肌纖維化的治療中也顯現出了優異的效果。

肺癌是威脅人類健康最大的疾病之一，其中非小細胞肺癌(Non-small cell lungcancer， NSCLC)患者占肺癌患者總數的約80％～85％，是肺癌中最為常見的組織學類型，也是全球死亡人數最多的惡性腫瘤。表皮生長因子受體(EGFR)于1987年首次被報道用于治療非小細胞肺癌；其可以激活下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT三條信號通路，傳導至細胞核內，控制DNA分子的復制，進而完成細胞的增殖分化。經過30多年的發展，EGFR 抑制劑已被廣泛用于非小細胞肺癌的治療，新型抗突變耐藥的EGFR抑制劑的研發仍是抗腫瘤藥物研發的熱點。

苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯等一系列四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物。經體外活性篩選，表明該類化合物具有明顯的抗纖維化和抗腫瘤活性。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201810149223.2 四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶類衍生物及其用途