93413-62-8 / 去甲文拉法辛的制備

背景及概述^[1-2]

嚴重抑郁癥(majordepressivedisorder，MDD)是最常見的高發病率和高死亡率的精神疾病，目前抗憂郁藥物治療的有效率和緩解率均較低且不可預測。因此，開發療效好、不良反應輕微、服用方便的新型抗抑郁藥，將為廣大的抑郁癥病人提供更為理想的治療前景。2008-02-29美國FDA批準美國惠氏制藥公司開發的每日1次口服給藥的琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate，DVS)緩釋片(商品名Pristiq)上市，用于治療成人MDD。DVS是一種5-羥色胺(5-HT)-去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑，是美國FDA批準治療MDD的首個SNRI文拉法辛[venlafaxine，商品名：EfexorXR(怡諾思)]的去甲基活性代謝物。

藥動學特性^[1]

DVS口服吸收好，口服絕對生物利用度為80%。食物對其吸收的影響不大，分別與低、中、高脂餐同服時，只有高脂餐可使cmax增加約16%，而AUC無顯著差異。在100～600mg/d劑量范圍內，DVS單劑量口服給藥呈線性藥動學特征。單劑量口服100mgDVS，cmax為376mg/L，tmax為7.5h，AUC為6747mg·h·L-1。每日1次給藥，4～5d達穩態血藥濃度。多次給藥的藥動學仍呈線性。體外DVS與血漿蛋白結合率低，約為30%。靜脈給藥穩態分布體積(Vd)為3.4L/kg，提示藥物分布進入非血管區域。

代謝與排泄體內45%的DVS以原形藥物經尿排泄。DVS主要以葡萄糖醛酸化結合反應代謝，小部分通過CYP3A4氧化代謝。給藥劑量的約19%以葡萄糖酸苷，去甲基活性代謝產物。DVS是選擇性SNRI，通過選擇性抑制突觸前膜對5-HT和NE的再攝取，增強中樞5-HT和NE神經遞質的功能，從而發揮抗抑郁作用。臨床前嚙齒動物模型實驗表明，DVS具有抗抑郁、抗焦慮和體溫調節及抑制疼痛作用。體外DVS對許多受體無親和力，包括M膽堿受體、H1組胺受體或α1腎上腺素受體，對單胺氧化酶(MAO)亦無抑制作用。DVS不通過CYP2D6代謝途徑，有益于與通過此代謝途徑的其他藥物的聯合用藥。DVS蛋白結合率較低，藥物相互作用較少。

制備^[3]

1）4-芐氧基苯乙酸芐酯(2)的制備

將對羥基苯乙酸(39.5g，0.260mol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(280mL)中，加入碳酸鉀(91.1g，0.660mol)、碘化鉀(3.8g，0.024mol)和氯化芐(74.4mL，0.590mol)，95℃下攪拌3.5h。放冷，加入蒸餾水600mL，室溫下攪拌10min，過濾，30%乙醇(80mL)洗滌濾餅，濾餅干燥后得白色固體2(80.4g，收率：92.0%)，mp.58.0~58.9℃，ESI-MS(m/z)：333[M+H]+，355[M+Na]+，371[M+K]+。

2）4-芐氧基苯乙酸(3)的制備向2(60.0g，0.181mol)中加入20%氫氧化鉀溶液(216mL)，80℃保溫攪拌1h，放冷，乙醚洗滌(80mL×3)，用濃鹽酸調pH值至2.0，過濾，蒸餾水(20mL)洗滌，得白色固體3(42.3g，收率：97.0%)，mp.120.0~121.2(℃文獻：mp.120)℃。ESI-MS(m/z)：243[M+H]+，265[M+Na]+，281[M+K]+。

3）4-芐氧基苯乙酰氯(4)的制備向3(30.5g，0.126mol)中加入氯化亞砜(72mL)，攪拌下加入N，N-二甲基甲酰胺2滴，室溫下攪拌1h，減壓蒸除過量的氯化亞砜，加入二氯甲烷(120mL)，制成4的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應。

4）N，N-二甲基-4-芐氧基苯乙酰胺(5)的制備

0℃下向15%氫氧化鈉水溶液(75.0mL)中加入二甲胺鹽酸鹽(24.0g，0.296mol)，待完全溶解，緩慢滴加上步制得的4的二氯甲烷溶液，滴畢，室溫攪拌1h。分液，有機層用3%碳酸氫鈉溶液洗滌至水相pH值9.0，再用飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑，得白色固體5(29.6g，以3計產率：87.3%)，mp.106.5~107.0(℃文獻：mp.108~110)℃。ESI-MS(m/z)：270[M+H]+，292[M+Na]+，308[M+K]+。

5）N，N-二甲基-2-(1-羥基環己基)-4-芐氧基苯乙酰胺(6)的制備

將5(15.0g，0.056mol)溶于四氫呋喃(360mL)中，-78℃氮氣保護下，緩慢注入含15%正丁基鋰正己烷溶液33mL，保溫攪拌30min，緩慢滴入環己酮(6.6g，0.067mol)，滴畢，保溫攪拌1h。將反應液傾入飽和氯化銨溶液中，室溫攪拌5min，分取有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑得剩余物，用異丙醇重結晶得白色固體6(10.5g，產率：51.3%)，mp.148.0~148.5℃。ESI-MS(m/z)：368[M+H]+，390[M+Na]+，406[M+K]+。1H-NMR(500MHz，DMSO)δ：1.03~1.86(m，10H，cyclohexyl-H)，2.93~2.96[d，6H，N(CH3)2]，3.49-3.71(m，1H，CH)，5.03(s，2H，CH2)，5.59(s，1H，OH)，6.92~7.30(m，4H，ArH)，7.32~7.42(m，5H，ArH)。

6）1-[2-N，N-二甲胺基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環己醇(7)的制備

將6(10.0g，0.027mol)溶解于四氫呋喃(100mL)中，0℃滴加1mol·L-1硼烷-四氫呋喃絡合物(136mL，0.136mol)，滴畢，保溫攪拌20min后加熱回流3h，加入10%鹽酸(50mL)，繼續回流3h，冷卻至10℃，用10%氫氧化鈉溶液調pH8.0，減壓蒸除四氫呋喃，加水100mL，甲苯提取(200mL×3)，合并提取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑，剩余物中加入正己烷200mL，攪拌15min，過濾得白色固體7(7.9g，產率：82.5%)，mp.89.0~90.0℃。ESI-MS(m/z)：354[M+H]+，376[M+Na]+，392[M+K]+。

7）去甲文拉法辛(1)的制備

將7(7.5g，0.021mol)溶解于乙醇(160mL)中，加入10%Pd/C7.5g，常壓下通入氫氣，30℃下保溫攪拌6h，濾除不溶物，蒸干溶劑得剩余物，加入正己烷(200mL)，室溫下攪拌30min，過濾，用無水乙醇重結晶得白色固體1(4.9g，產率：87.0%)，mp227~228(℃文獻[10]：mp.228~231)℃。元素分析(C16H25NO2)計算值)：C(72.96%)，H(9.57%)，N(5.32%)，實測值：C(72.92%)，H(9.59%)，N(5.34%)。

主要參考資料

[1] 抗抑郁癥新藥琥珀酸去甲文拉法辛

[2] 神經精神專業實用藥物學

[3] 去甲文拉法辛的合成