3680-69-1 / 4-氯吡咯并嘧啶的制備

背景及概述^[1]

4-氯吡咯并嘧啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，其被用作例如治療甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者原料藥托法替尼的中間體。4-氯吡咯并嘧啶還是開發(fā)許多抗菌、抗腫瘤、抗椎體蟲等藥物的重要原料。

制備^[1]

(1)2-氰基-3-(1,3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯的合成

在室溫下向250ml三口瓶中加入29.24g(258.5mmol)氰乙酸乙酯、0.52g(3.46mmol)NaI、7.41g(53.6mmol)K₂CO₃，緩慢滴加9.185g(55mmol)2-溴甲基-1,3-二氧戊烷。

在2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的滴加完畢之后，緩慢升溫至80℃，升溫的同時(shí)攪拌反應(yīng)4h，之后緩慢升溫至100℃并繼續(xù)攪拌20h。之后，加水50mL使反應(yīng)體系溶解后，依次加入甲基叔丁基醚萃取(100ML*2)，有機(jī)相干燥，過濾，水泵減壓蒸干等步驟，將剩余物用油泵減壓蒸餾，收集118-122℃(2mmHg)餾分，得產(chǎn)品為無色液體，7.8g(理論產(chǎn)量10.96g)，收率71.2％。LCMS(EI)m/e200.1(M+H)。¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δppm5.08-5.10(t,1H),4.26-4.28(m,2H),4.00-4.01(m,2H),3.89-3.90(m,2H),3.68-3.69(m,1H),2.34-2.37(m,2H),1.31-1.34(t,3H)。

(2)4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成

向250ml三口瓶中加入50mL乙醇、冰浴冷卻下新切的1.15g(50mmol)小鈉塊，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將其攪拌至小鈉塊全部反應(yīng)后，在室溫下加入2.61g(25mmol)乙酸甲脒并在室溫下攪拌1h，然后再加入3.99g(20mmol)2-氰基-3-(1,3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯，之后緩慢升溫至80℃，同時(shí)進(jìn)行攪拌回流18h。其中，向乙醇中加入新切開的鈉塊用于產(chǎn)生堿性物質(zhì)乙醇鈉，因此，也可直接添加乙醇鈉代替向乙醇中加入鈉塊。

之后，減壓蒸干乙醇，向剩余物中加入15mL水使之溶解后，在室溫下緩慢加入6N鹽酸(35mL,6mol/L)，將其調(diào)節(jié)至PH＝1-2，然后將該反應(yīng)液加熱至45℃并繼續(xù)反應(yīng)1h后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，在冰浴冷卻下緩慢加入45mL氨水調(diào)節(jié)至PH＝8-9，然后將反應(yīng)液用EA(100mL*2)萃取并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥、抽濾、有機(jī)相減壓濃縮干，得到黃色固體。將固體用乙酸乙酯/石油醚＝1/1的混合溶劑(40mL)依次進(jìn)行打漿、抽濾、石油醚洗滌、干燥后獲得2.3g(理論產(chǎn)量2.7g)淡黃色固體，收率85.2％。LCMS(EI)m/e136(M+H).¹HNMR(DMSO,300MHz)δppm11.82(brs,1H),11.74(brs,1H),7.79(s,1H),7.01(dd,1H),6.41(dd,1H)。

（3）4-氯吡咯并嘧啶的合成

向100ml單口瓶中加入3.375g(25mmol)4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶，然后再緩慢加入50g三氯氧磷(326.2mmol)，然后緩慢升溫至110℃，同時(shí)攪拌回流1h，之后，反應(yīng)體系由懸濁液變成深色的澄清液。減壓蒸干三氯氧磷后進(jìn)行冰浴冷卻，往剩余物加入15mL水后，冰浴，再緩慢加入10％NaOH的水溶液，緩慢調(diào)節(jié)至PH＝7-8，析出大量的棕色固體，抽濾，用水(10mL*2)洗滌，干燥。其中，并不限于NaOH的水溶液，在調(diào)節(jié)PH時(shí)還可以采用KOH、CsOH等同樣能夠調(diào)節(jié)pH的堿性物質(zhì)的水溶液。

往該干燥后的固體中加入100mLEA和20mL石油醚，并加熱至50℃，同時(shí)攪拌1h至基本溶解后，加入1.2g活性炭后繼續(xù)加熱30分鐘后依次進(jìn)行過濾有機(jī)相減壓濃縮干后得到黃色固體，將該固體用乙酸乙酯/石油醚＝1/3混合溶劑(20mL)依次進(jìn)行打漿、抽濾、石油醚洗滌、干燥后得3.5g(理論產(chǎn)量3.84g)淡黃色固體，收率91.5％。LCMS(EI)m/e154/156(M+H).¹HNMR(DMSO,300MHz)δppm12.53(brs,1H),8.55(s,1H),7.65-7.66(d,1H),6.56-6.57(d,1H)。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明]CN201610102660.X一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法