65277-42-1 / 酮康唑口服制劑有嚴重肝毒性

國家食藥監局31日發布通知，提醒醫務工作者、藥企及公眾警惕酮康唑口服制劑的嚴重肝毒性問題。

酮康唑口服制劑是咪唑類抗真菌藥，在我國上市的有片劑和膠囊劑，規格為200毫克，商品名為“里素勞”。主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色真菌病等系統性感染的治療。

根據國家藥品不良反應監測中心發布的第40期《藥品不良反應信息通報》，2004年1月1日至2011年7月12日，共有1621例酮康唑口服制劑病例報告。不良反應事件主要為胃腸系統、皮膚及其附件、中樞及外周神經系統、肝膽系統、全身性損害等。其中，嚴重病例116例，包括死亡病例2例。而肝毒性不良反應的比例高達58.6%，表現在肝功能異常、肝損傷、肝炎、肝中毒等方面。

鑒于酮康唑口服制劑存在嚴重的肝毒性，國家食藥監局建議醫護人員和患者只有當其他抗真菌藥物治療無效，且使用的效益大于風險時，才考慮使用本品。同時，患者在治療前應先進行肝功能檢查，且在治療期間定期檢查，監測可能由肝毒性引發的體征和癥狀，以減少嚴重不良反應的發生。

此外，患者須嚴格按照說明書規定的用法用量服藥，不得超劑量使用。如出現尿黃、黃疸、食欲減退、倦怠乏力、肝區疼痛、惡心等癥狀，要立即停藥，并及時就醫。

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酮康唑相關不良反應記錄

酮康唑是新的咪唑類制劑，抗真菌譜廣，20世紀80年代中期，學者認為：“本藥對腎、肝、心及血液系統等無明顯毒性作用，臨床用藥安全，副作用少見，僅有輕度胃腸道反應以及少數病人出現畏光、皮膚瘙癢、肝功能血清轉氨酶輕度升高等，一般不影響繼續用藥”八十年代初，歐洲及美洲學者報告應用本藥治療1，104例患者患有表淺的及深部的真菌病的病人，未見嚴重的并發癥。但近年來由于國內f臨床應用較多，不良反應發生率也多，也較嚴重。湯光報告認為：本藥的不良反應嚴重，其中最突出的是引起肝壞死，甚至死亡，國內已有多例。湯氏將國內報刊上有關本藥不良反應的報道摘引如下：

酮康唑引起亞急性肝壞死致死一例：患者女性，39歲，因拇指患甲癬，于1989年8月14日開始服用里素勞片(即酮康唑)，200rag／d。服藥后一個月病情好轉，服藥2個月后出現乏力、肝區不適、厭油膩、黃疸、灰白便等癥狀。于1989年11月22日疑為肝炎而入北京市第一傳染病醫院。患者既往無肝病史和肝炎接觸史，近期無輸血、輸液、使用血液制品史，亦無藥物過敏史。查體：皮膚、鞏膜中度黃染，肝上界于右鎖骨中線第六肋間，肋下及邊，質軟、邊緣銳、無明顯觸痛，肝區叩擊痛(+)；無腹水征。實驗室檢查：GPT 1077u，總膽紅素13．85mg%，直接膽紅素8．45mg%。尿膽紅素(++)，尿常規WB(：10～13／HP。

入院后給予保肝，退黃疸等藥物治療，但病情逐漸加重。第8天出現肝昏迷、腹水、高度黃疸。第12天肝濁音界縮小。終因肝衰竭、呼吸衰竭搶救無效，而于1989年12月5日死亡。死亡診斷為藥物性肝炎，亞急性肝壞死。

酮康唑引起肝損害5例：患者大部分均因甲癬而服酮康唑200mg／d，一個月或兩個月以后均自覺乏力、納差，厭油、肝區痛等，實驗室檢查均不正常，診斷為藥物性肝炎、予以保肝治療。

酮康唑引起肝損害致死，肝損害合并精神障礙各1例。

酮康唑致肝損害2例：酮康唑致月經提前伴明顯增多1例。

酮康唑引起出血性胃炎1例：患者因足癬服本藥200rag／d，第三天勞動時，突然臉色蒼白，出冷汗、旋即昏厥倒地。當日下午嘔血1次、柏油便2次。因病情惡化而行全胃切除術。標本見胃粘膜有彌漫性出血點，病理報告為胃粘膜炎伴出血。

何綏平等以“酮康唑致肝功異常病例分析”為題，發表文章內容摘要如下：酮康唑損害肝臟，報道較多。許多國家藥品安全機構均向醫生發出警告：要對本藥引起的肝臟反應進行嚴密監測，為此，對門診用藥病人進行了調查分析： (1)一般資料：用藥患者94人，其中男35人、女59人，最小年齡為20歲，最大年齡為72歲。原患疾病：甲癬91人，單純手癬3人，每日口服本藥200mg，調查期間用藥總量12000mg。

(2)肝功能異常情況：GPT反復升高2例，年齡分別為54歲和57歲，女性病人：GPT升高分別發生在服藥后35天和28天，TPT陽性1例，為29歲男性病人。以上3人服藥前肝功均正常，無其他藥物不良反應史。引起肝功異常發生率為3．19％(3／94)。

(3)討論：3例肝功異常均發生在服藥30天左右。美國對83例酮康唑引起肝毒性分析指出：肝損害可能在治療期的11～168天之間發生，常見于40歲以上婦女。對服藥病人(特別是中年以上女性患者)應密切進行肝功監測。

有關本藥引起肝損害的機制尚不清楚。近年有資料表明：酮康唑可能干擾DNA的合成，這可能導致了蓄積的肝損傷，造成肝細胞功能不良。在遺傳學上，這種損害的特異性可能由于DNA修復機制決定的差異或由藥物代謝的個體差異而引起的。

此外，朱宜南報道酮康唑致月經提前并增多1例；夏冬根報道酮康唑致精神異常1例；劉彥英報道酮康唑致腎上腺皮質功能減退1例；高曉鋼等報道酮康唑引起蕁麻疹型藥疹1例。

【對實驗診斷的干擾】可致血清氨基轉移酶增高，也可引起血膽紅素升高。

【不良反應防治】

(1)對本品過敏者、急慢性肝病患者禁用。下列情況應慎用：①胃酸缺乏(可能引起本品的吸收減少)。②酒精中毒或肝功能損害(本品可致肝毒性)。

(2)治療前及治療期間應定期檢查肝功能。血清氨基轉移酶的升高可能不伴肝炎癥狀，然而，如果血清氨基轉移酶值持續升高或加劇，或伴有肝毒性癥狀時均應中止酮康唑的治療。

(3)如同時應用西咪替丁或呋喃硫胺，應至少于服用本品2小時后服用。

(4)本品可引起光敏反應，故服藥期間應避免長時間暴露于明亮光照下，可佩戴有色眼鏡。

(5)服藥期間禁服酒精類飲料。如發生頭暈、嗜睡時需引起注意。

(6)腎功能損害者應用本品不需減量。

(7)本品對血一腦脊液屏障穿透性差，不宜用于真菌性腦膜炎的治療；本品對曲霉、毛霉或足分支菌感染的療效亦不佳，亦不宜選用。

(8)妊娠禁用。

小知識：

酮康唑是一種咪唑類廣譜抗真菌藥，市面上銷售的商品名稱為金達克寧、霉康靈和可寧，通過高度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。對淺部、深部真菌感染均有效，既能抑制真菌生長，也能抑制孢子轉變為菌絲體，防止進一步感染。低濃度抑菌，高濃度殺菌。對念珠菌屬、著色真菌屬、球孢子菌屬、組織胞漿菌屬、孢子絲菌屬及毛發癬菌等均有抗菌作用。臨床上適用治療手癬、足癬、皮膚癬、體癬、股癬、鵝口瘡、花斑癬及皮膚念珠菌病。
酮康唑洗劑作為皮膚外用藥，臨床主要用于治療和預防由馬拉色菌引起的各種感染，如花斑癬、脂溢性皮炎和頭皮糠疹(頭皮屑)，并能迅速緩解由脂溢性皮炎和頭皮糠疹引起的脫屑和瘙癢。

參考來源：https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB9146879.htm