84367-31-7 / (R)-4-氯-3-羥基丁腈的制備和應用

背景及概述^[1]

(R)-4-氯-3-羥基丁腈是一種有機中間體，可由R-環氧氯丙烷和氫氰酸反應制備得到。有文獻報道其可用于制備L-肉堿。L-肉堿又稱肉毒堿、維生素BT、左卡尼汀，化學名稱為β-羥基-γ-三甲銨丁酸，L-肉堿的分子式為C7Hl5NO3，分子量為161.20，是一種白色晶狀體或白色透明細粉，帶有特殊腥味，容易吸潮。在1905年，俄國科學家以Gulewitsch為首的研究小組首次從肉提取物中發現肉堿。

制備^[1-3]

報道一、

將200g(2.16mol)(R)-環氧氯丙烷、400g水和2g三乙胺一次性加入1000mL 三口瓶中，攪拌混合5min得到混合溶液，在20℃的條件下以每秒1～2滴的速度在上述混合溶液中加入64.4g(2.39mol)液體氫氰酸，20℃條件下繼續攪拌反應 10h得到反應液，用50％的硫酸調節所述反應液的pH值至5，減壓蒸餾除去水，然后高真空精餾得到239.2g(R) -4-氯-3-羥基丁腈，收率92.56％。比旋度【α】D25＝+16.79°，含量為99.34％。

報道二、

(1)將15.68g(0.142mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇、70ml二氯甲烷投入三口瓶中，攪拌溶解。升溫至50℃，加入25.27g(0.156mol)原乙酸三乙酯。反應1h后，終止反應。減壓蒸除低沸點物質，得無色液體25.74g，即為環狀縮合物中間體。不用純化，直接用于下步反應。環狀縮合物中間體的收率為100％。

(2)將上述(1)制得的25.74g環狀縮合物中間體溶于50mL二氯甲烷，加入23.87g(0.156mol)三甲基溴硅烷，反應2h后，向反應體系中加入70ml水，終止反應。體系水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機層。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除二氯甲烷，高真空減壓蒸餾，收集52℃～53℃/1mmHg餾分，得27.54g無色液體，即溴代物，[α]D25＝-2.19(c 3.23，CHCl3)，收率90％。IR(KBr，liqiud film)：v 3029(m)，2968(m)，1747(s)，1431(m)，1373(s)，1232(s)，1035(s)，931(m)，864(m)，759(m)，601(m)cm-1；1H NMR(400M，CDCl3)δppm：2.10(s，3H，-CH3)，3.57-3.59(dd，2H，-CH2-)，3.73-3.75(dd，2H，-CH2-)，5.11-5.15(q，1H，-CH2CH(OH)CH2-).

(3)將上述制得的20.36g(0.094mol)溴代物、70ml甲醇加入到三口瓶中，升溫至80℃后，加入7.44g(0.15mol)NaCN。反應6個小時后，停止反應，攪拌條件下加入40mL的2M HCl，有固體物析出。過濾，得到10.12g氰化物，收率90％。[α]D25＝+6.85(c 3.0，CHCl3)；IR(liqiud film)：v3430(bs)，2961(m)，2933(m)，2257(m)，1416(s)，1306(m)，1086(s)，1055(s)，859(m)，754(m)cm-1；1H NMR(400M，CDCl3)δ[ppm]：3.22(bs，1H，OH)，2.71-2.74(t，2H，-CH2-)，3.64-3.66(d，2H，-CH2-)，4.17-4.23(br，1H，-CH2CH(OH)CH2-).

報道三、

(1)將19.19g(0.174mol)(R)-(-)-氯代甘油、50ml二氯甲烷投入250ml三頸瓶中，冰浴條件下，緩慢滴加22.74g(0.191oml)二氯亞砜。反應1h，加入40ml水，有機層用飽和食鹽水洗兩次，水層用乙酸乙酯洗兩次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，得27.23g無色液體。即環狀亞磺酸酯中間體，不經純化，直接用于下步反應，收率100％。

(2)投10g(0.064mol)環狀亞磺酸酯、30ml甲醇到100ml三頸瓶中，室溫條件下，加入5.21g(0.08mol)KCN，攪拌10min，然后升至50℃，劇烈攪拌12h后。減壓濃縮，加入15ml乙酸乙酯，緩慢滴加20％H2SO4溶液。攪拌5h后，加入稀NaCO3溶液洗滌兩次，水洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次，水層用乙酸乙酯洗，合并有機層，加入無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾收集89-90℃/＜1mmHg餾分，得6.51g無色液體，即氯代丁基腈中間體，其收率為85％。

應用^[1]

L-肉堿是人體內必需的一種類維生素化合物。它在人體內的生理功能有：(1) 參與長鏈脂肪酸的β氧化，長鏈脂肪酸首先形成脂肪?；鵆oA，然后在肉堿乙酰轉移酶I的作用下與L-肉堿生成脂肪酸肉堿被轉運到線粒體內進行β氧化；(2)調節線粒體內?；鵆oA-CoA之間的比例，線粒體酰基CoA-CoA比例的穩定對能量代謝有重要作用，因為?；鵆oA-CoA比例升高對丙酮酸脫氫酶有抑制作用；(3) 捕獲酰基生成酰基肉堿，?；鈮A在?；鈮A轉化酶作用下被運出細胞進入循環系統，通過尿液排除體外；(4)參與膜修復過程中膜磷脂的去酰化-重?；?，有利于膜的及時修復，起到次級抗氧化防御屏障的作用；刺激支鏈氨基酸的代謝，及時將支鏈氨基酸的代謝產物支鏈酮?；D運到膜外；(5)防止體內氨過量積累產生毒性；(6)還間接參與糖元異生和調節生酮過程，能有效降低運動后血液中乳酸的濃度，參與精子的成熟過程等。L-肉堿具有生物活性，存在于厭氧菌、植物和動物組織中，是一種存在于生物體組織中具有生理活性的物質。而D-肉堿和DL-肉堿則會競爭性地抑制肉堿乙酰轉移酶(CAT)和肉堿脂肪酰轉移酶 (PTC)的活性，阻礙細胞的脂肪代謝。經過各國安全性實驗證明食用L-肉堿是安全的，美國FDA規定ADI值為每天每公斤20mg，成人每日攝入量最大值為每人1200ml，目前L-肉堿廣泛應用于嬰幼兒食品、減肥食品運動員食品、中老年人重要營養補充劑中，市場需求量巨大。

(R)-4-氯-3-羥基丁腈制備L-肉堿的方法如下：

將60g(R)-(-)-4-氯-3-羥基丁腈和90g鹽酸加入250ml 三口瓶中，攪拌后得到混合溶液，緩慢升溫至50℃，反應6小時，反應結束后負壓蒸餾除水，然后過濾出副產物氯化銨，得到淡黃色透明的液體63.1g，即為 (R)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸，收率90.74％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸中緩慢加入101g 40％的三甲胺水溶液，升溫至30℃，反應12小時，停止反應。反應結束后用鹽酸調節反應液pH＝2～3，減壓蒸除溶劑水，將所得粗品用甲醇重結晶，再經強酸性陽離子交換樹脂(Amberlite IRA-402(OH))純化脫去氯離子后，再用無水乙醇重結晶，并經真空干燥后得到白色固體產品，為L-肉堿。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201910677261.X 一種以R-(-)-環氧氯丙烷為起始原料合成L-肉堿的制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201010177670.2 一種以(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇為手性起始原料合成L-肉堿的方法

[3] [中國發明] CN201010177701.4 一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方法