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908-54-3 / 二乙酰胺三氮脒的制備方法

背景及概述[1][4]

乙酰胺三氮脒屬于芳香雙脒類,是傳統使用的廣譜抗血液原蟲藥,如對家畜梨形蟲、錐蟲和無形體均有治療作用,但預防效果較差。

二乙酰胺三氮脒的制備方法

制備方法[1]

具體生產方法為:以對硝基苯甲酸為原料,在高溫下與對甲苯磺酰胺發生氰化反應,生成對硝基苯腈(C7H4N202[619-72-7]。然后由對硝基苯腈加成、胺化、還原、重氮化、偶合、成鹽而得二乙酰胺三氮脒。(1)、加成、胺化,將對硝基苯腈、甲醇、甲醇鈉加入反應鍋,攪拌溶解,在25-30℃反應3h。加入氯化銨,在10-15℃攪拌反應5h。回收甲醇至干,加入稀鹽酸煮沸,過濾,得對硝基苯脒鹽酸鹽溶液;(2)、還原,將上述溶液加熱至50℃,加入冰醋酸,于60℃慢慢加入鐵粉。加畢,升溫至105℃反應5h。過濾,濾液用氫氧化鈉溶液堿化至pH為12。過濾,用鹽酸將濾液重新酸化至pH為1-2。濃縮,冷卻結晶,過濾,得對氨基苯脒鹽酸鹽;(3)、重氮化、偶合,先將一半量的對氨基苯脒鹽酸鹽加入水中,加鹽酸溶解,于-5-0℃滴加10%的亞硝酸鈉溶液,用碘化鉀淀粉試紙檢查終點,將另一半量的對氨基苯脒鹽酸鹽加少量水混勻后加入,再加飽和乙酸鈉,析出黃色沉淀。過濾,濾餅溶于水中,用10%氫氧化鈉溶液調節pH至9-10,析出結晶。甩濾。將濾餅加入反應釜中,加400kg純化水,攪拌,升溫,于50-65℃溶解,再降至0℃,用10%氫氧化鈉溶液調節pH9-10,甩濾,60℃烘干得即得1,3-雙(對脒基苯)-三氮烯;(4)、成鹽,將上述三氮烯、乙酰甘氨酸、甲醇攪拌0.5h后,用氨水調節至pH為7,升溫回渡溶解。加活性炭,過濾,濾液冷卻結晶。過濾、干燥,得二乙酰胺三氮脒。

藥理作用[2]

對家畜的錐蟲、梨形蟲及邊蟲(無形體)均有作用。用藥后血中濃度高,但持續時間較短,故主要用于治療,預防效果差。其作用機理是選擇性地阻斷錐蟲動基體的DNA合成或復制,并與細胞核產生不可逆性結合,從而使錐蟲的動基體消失,并不能分裂繁殖。

臨床應用[2]

對家畜的錐蟲、梨形蟲及邊蟲(無形體)均有作用。用藥后血中濃度高,但持續時間較短,故主要用于治療,預防效果差。其作用機理是選擇性地阻斷錐蟲動基體的DNA合成或復制,并與細胞核產生不可逆性結合,從而使錐蟲的動基體消失,并不能分裂繁殖。

殘留檢測[3]

二乙酰胺三氮脒是目前比較常用的新型抗血液原蟲藥,主要使用對象為泌乳期的奶牛,不合理的使用會造成生鮮乳中獸藥殘留,存在一定的安全風險。

一種測定二乙酰胺三氮脒含量的方法,具體檢測步驟如下所示:

步驟一、于待測物中加入酸化乙腈溶液,均質,提取0.5-5分鐘后,離心2-20分鐘;酸化乙腈可以為甲酸乙腈、乙酸乙腈、丙酸乙腈等各類酸化乙腈溶液。優選提取0.5-1.5分鐘,離心3-6分鐘。在步驟一中,該均質、和/或提取、和/或離心的過程可以為一次或多次,優選為2-3次。

采用酸化的乙腈可以很好地沉淀乳制品的蛋白質,其分離效果極好。

步驟二、取上清液加載到固相萃取柱中,依次采用至少一次的堿液、至少一次的醇溶液、至少一次的酸化醇溶液洗脫,收集全部洗脫液;固相萃取柱可以選自弱陽離子交換柱,當采用弱陽離子交換柱時,需用酸性溶液洗脫待測物品。在本發明的具體操作過程中發現,選用酸性溶液洗脫待測物較其他溶劑洗脫效果好。該上清液的取用量為總量的50-90%。該堿液、醇溶液和酸化醇溶液的用量為上清液的0.5-5倍。該堿液、醇溶液和酸化醇溶液的體積比為1:0.8-1.5:0.8-1.5。

步驟三、洗脫液在30-60℃的溫度下,經由保護氣干燥濃縮(如:氮氣等保護氣吹干等方式),用酸和乙腈的混合水溶液定容;酸和乙腈的混合水溶液用量,按檢測的需要進行配置,或按濃度比例進行配置。

步驟四、過濾后,采用液相色譜質譜聯用法對其進行定量分析;該過濾方式可以為膜過濾、以石英砂、硅膠、海藻砂、濾紙等為介質的過濾。

主要參考資料

[1][中國發明] CN201310539401.X 一種三氮脒的生產方法

[2]注射用三氮脒說明書

[3][中國發明,中國發明授權] CN201610976684.8 一種測定乳制品中三氮脒含量的方法

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