15663-27-1 / 順鉑的作用機(jī)理

順鉑（Cisplatin，CDDP）是一種含鉑的抗癌藥物，即順式-二氯二氨合鉑(II)，棕黃色粉末，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)肉瘤、惡性上皮腫瘤、淋巴瘤及生殖細(xì)胞腫瘤都有治療功效。它是第一個(gè)合成鉑類抗癌藥物，結(jié)構(gòu)簡單，機(jī)理明確，并引發(fā)了對(duì)鉑類藥物研究的熱潮，包括卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑及賽特鉑等。

歷史

順鉑首先在1845年由M.Peyrone合成，故也稱Peyrone鹽。阿爾弗雷德·維爾納在1893年研究了順鉑的結(jié)構(gòu)，但并沒有發(fā)現(xiàn)它的用途。20世紀(jì)60年代，Rosenberg等人研究電場對(duì)細(xì)菌生長的影響 偶然發(fā)現(xiàn)用鉑電極電解時(shí)，產(chǎn)生的溶液對(duì)大腸桿菌的二分裂具有抑制作用。實(shí)驗(yàn)證明是生成鉑化合物的緣故。進(jìn)一步研究表明，在鉑的一系列配合物中，順鉑的抑制作用最強(qiáng)，從而首次報(bào)道了順鉑所具有的廣普的抗癌活性。美國食品藥品監(jiān)督管理局于1978年批準(zhǔn)了順鉑的臨床應(yīng)用，此時(shí)，很多對(duì)它的作用機(jī)理的光譜學(xué)和物理化學(xué)研究也在如火如荼地進(jìn)行。順鉑的研發(fā)，帶動(dòng)了金屬配合物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，對(duì)于癌癥治療具有革命性的意義。

作用機(jī)理

順鉑進(jìn)入體內(nèi)后，一個(gè)氯緩慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脫離，從而鉑與DNA堿基一個(gè)位點(diǎn)發(fā)生配位。然后另一個(gè)氯脫離，鉑與DNA單鏈內(nèi)兩點(diǎn)或雙鏈發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，如下圖下方路徑，抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，使之發(fā)生細(xì)胞凋亡；但亦可能在細(xì)胞外或是細(xì)胞核中，與血清白蛋白（細(xì)胞外）或谷胱甘肽（細(xì)胞核中）結(jié)合，使藥物去活性，如下圖上方路徑：

順鉑使用時(shí)間長時(shí)，大部分病人都會(huì)對(duì)順鉑產(chǎn)生抗性，從而疾病復(fù)發(fā)。對(duì)此有很多解釋，包括細(xì)胞對(duì)順鉑的解毒增強(qiáng)，對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制，以及DNA修復(fù)能力增強(qiáng)，等等。臨床上一般多用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案治療對(duì)順鉑產(chǎn)生抗性的病人，其機(jī)理目前尚不明確。

醫(yī)學(xué)應(yīng)用

用于化療，治療各種類型的癌癥。包括肉瘤，某些癌（如小細(xì)胞肺癌，頭頸癌和卵巢癌），淋巴癌，膀胱癌，子宮頸癌和生殖細(xì)胞瘤。

順鉑對(duì)睪丸癌有特效; 治愈率從原來的10％提高到85％。

此外，順鉑還用于俄歇治療。