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氨氯地平是新一代的長效、堿性二氫吡啶型鈣通道拮抗劑,是第3代鈣拮抗劑的代表。它和其他的二氫吡啶型鈣通道拮抗劑一樣,是通過細胞上一種與二氫吡啶相連的位點(N位點)起作用,影響鈣通道的特性。它的優越性是起效慢,作用持續時間長,給藥方便及副作用少。由于其獨特的結構及藥理特性,已廣泛用于治療高血壓和心絞痛。
氨氯地平，IUPAC命名：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，是長效的鈣通道阻滯劑，其用于治療諸如心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭等心血管病。
氨氯地平是具有手性中心的手性化合物。一般而言，純的立體異構體已知具有比外消旋混合物更好的治療效果。而且，外消旋化合物趨向于具有不同的藥物動力學特性，這取決于異構體化合物或它們的鹽的空間排列。由于氨氯地平具有一個手性中心，所以其存在兩種可能的立體異構體，即，R-(+)-氨氯地平和S-(-)-氨氯地平，它們在藥物動力學特性上彼此不同。
氨氯地平的R-(+)-異構體是平滑肌細胞遷移的有效抑制劑，盡管事實是其不展示出鈣通道阻滯活性。因此，其用于預防和治療動脈粥樣硬化。另一方面，氨氯地平的(S)-(-)-異構體是有效的鈣通道阻滯劑。為了理想地用作鈣通道阻滯劑，氨氯地平以S-(-)-氨氯地平的形式給藥，基本上沒有其(+)立體異構體(美國專利第6,057,344號)。美國專利第6,291,490號也公開了S-(-)-氨氯地平，其報道S-(-)-氨氯地平避免了外消旋混合物中氨氯地平的副作用。
氨氯地平
氨氯地平具有典型的硝苯地平家族分子結構,同時又有一個獨特的氨基酸側鏈,與生物膜的膜磷脂有高度親和力,其很強的親脂性使其聚集在血管細胞膜脂質層內的位置很深。藥物在這一部位聚集,并由此緩慢地向鈣通道的受體擴散,因此其起效緩慢并具有持久維持的效應,這是抗高血壓作用的兩個基本特點,也是選擇最佳抗高血壓治療藥物所必需的。
受體結合研究證實氨氯地平與二氫吡啶類識別位點有競爭性高度親和力,從受體解離比其他相關鈣通道拮抗劑慢得多,與苯脘胺類受體也有相互作用,因此可能具有其他鈣通道拮抗劑所不具備的獨特藥理學性質。關于藥代動力學,同其他的二氫吡啶型鈣通道拮抗劑一樣,氨氯地平首先經過肝臟代謝,形成無活性的代謝產物,并主要由腎臟排泄,因此慢性肝病時應減量應用。
老年人因為肝血流量減少,而易于在體內積蓄。氨氯地平吸收緩慢,需用藥后6～12h達到血濃度高峰,長期用藥其血漿水平升高,可能是因為其半衰期延長所致。生物利用度為60%～80%,血漿蛋白結合率高,分布容積大,清除半衰期35～48h,長期用藥后會輕度延長。
1991年在Pack-er等進行的2個短期的實驗中(8～12周),用氨氯地平治療心衰,結果卻顯示氨氯地平可以改善病人的癥狀,在提高運動耐量的同時不會對病人的心衰有不良影響。近年在國外進行的7個大型實驗,學者們研究了氨氯地平對高血壓及其他心血管疾病治療的臨床療效及遠期效果,也有了另人驚喜的結果。已經完成的PraiseStudy證明,對心功能3～4級,射血分數<30%的心衰病人,氨氯地平使非缺血性心功能不全組死亡率降低42%,對缺血性心功能不全組死亡率無明顯影響。
同時在氨氯地平治療組,血流動力學明顯改善,惡化性心絞痛較對照組減少,血壓不穩定狀態也少。Packer等人也對186個心功能2～3級的心衰病人進行了實驗,分成氨氯地平組及安慰劑組,所有的病人都給予地高辛和利尿劑,80%的病人還給予了血管緊張素轉換酶抑制劑,結果顯示氨氯地平組的病人運動耐量明顯提高,心衰癥狀明顯好轉。除臨床觀察結果以外,在進行的一系列動物實驗研究中,也證實了氨氯地平同其他鈣拮抗劑相比作用不同之處。
目前氨氯地平已經廣泛用于治療高血壓和心絞痛,其治療單純收縮期高血壓的療效與依那普利相似。對老年人的降壓效果與年輕人同樣顯著,氨氯地平能持續24h穩定控制血壓,從而保護靶器官。國外研究已證實氨氯地平有顯著的抗心絞痛作用,因心絞痛發作頻率有明顯的晝夜節律,早晨是發作的高峰時間,而氨氯地平由于24h穩定的血藥濃度,因此能持續24h控制心絞痛發作,療效優于硝苯地平。
研究結果還顯示了氨氯地平對左心室肥厚的逆轉作用。高血壓病人在無明顯左心室收縮功能損害表現時,往往舒張功能已經損害,伴有左心室肥厚,而舒張功能的減退與長期的壓力負荷增高有關。氨氯地平每日一次,能有效減低高血壓病人的左心室重量,改善左心室的舒張功能。
Kloner等用氨氯地平單獨治療輕至中度的高血壓病人,16周后左心室重量減少20g/m2,40周后減少了43g/m2,Lom-bardo等比較血管緊張素轉換酶抑制劑和鈣拮抗劑氨氯地平的治療效果,發現氨氯地平逆轉左心室肥厚的效果與血管緊張素轉換酶抑制劑相近,而且不伴有左心室容積及射血分數的改變。
從外消旋氨氯地平分離S-(-)-氨氯地平：
1.將10g(24.26mmol)(R，S)-氨氯地平溶解在50ml二甲基乙酰胺(DMAC)中，然后向其中加入3.8g(1.0摩爾當量)的L-酒石酸。將得到的混合物冷卻至5℃并且攪拌2hrs。將由此形成的沉淀通過過濾除去后，將剩余的濾液與30ml二氯甲烷和250ml正己烷混合12hrs，伴隨攪拌。將由此形成的沉淀用30ml正己烷洗滌并于50℃下在真空中干燥，得到S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽-DMAC溶劑合物。
2.從S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽-DMAC溶劑合物制備S-(-)-氨氯地平：向100ml甲醇中加入5.5g步驟1中得到的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽-DMAC溶劑合物，然后加熱回流6hrs。冷卻至室溫并過濾之后，將由此得到的沉淀溶解在33ml二氯甲烷中，并且隨后用33ml2NNaOH攪拌下處理40min。將通過層分離形成的有機層用蒸餾水洗滌并濃縮。向油相中緩慢加入5ml二氯甲烷和50ml正己烷，接著攪拌4hrs。將由此形成的沉淀通過過濾移走，用30ml正己烷洗滌，并且于50℃真空中干燥，得到S-(-)-氨氯地平。
[1]劉鈺華. (2010). 氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓并高血脂的療效. 實用醫學雜志, 26(19), 3614-3615.
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[3] 石建霞. (2013). 氨氯地平阿托伐他汀鈣片應用于高血壓并高血脂治療的臨床效果分析. 河北醫學, 19(4), 521-524.