16874-33-2 / 2-四氫呋喃甲酸的拆分和應用

背景及概述[1][2]

2-四氫呋喃甲酸（tetrahydrofuran-2-carboxylic acid, 2-THFA），拆分后分別可得(R)-2-THFA和(S)-2-THFA，手性2-四氫呋喃甲酸是不對稱合成反應中重要的配體合成子。其中(R)-2-THFA是合成抗生素呋羅培南的重要中間體，可作為抗原VLA-4的拮抗劑，同時也是超級流感藥Xofluza重要中間體的手性拆分劑；(S)-2-THFA是制備手性助劑(S)-乙酰四氫呋喃的主要原料，是制備頭孢類抗生素中間體的原料，也是制備刺激荷爾蒙釋放的激素LHRH的重要中間體。

拆分[1]

在50mL二口反應瓶中加入(RS)-2-THFA（0.638g, 5.5mmol），加入L-苯丙氨醇（0.38g,2.5mmol, 99% ee），加入5mL乙酸乙酯和15mL丙酮的混合溶劑，在20℃下反應1h，析出白色固體，過濾，稱重得0.366g非對映異構體鹽。所得非對映異構體鹽用乙酸乙酯進行重結晶，先加熱至77℃左右，得澄清透明液，停止加熱，緩慢自然降溫并低速攪拌，直至溫度降至20℃，恒溫低速攪拌析晶1h后過濾，濾餅用5mol/L硫酸水溶液溶解并調至pH＜2，加入DCM（3×10mL）萃取分層，合并萃取后的有機相，然后用無水Na2SO4干燥，再濃縮回收溶劑得(S)-2-THFA（0.136g），99.5% ee，收率為42.6%。

在250mL三口反應瓶中加入D-苯丙氨醇拆分劑（2.5 g, 16.5mmol, 98% ee）和75mL丙酮，攪拌溶解拆分劑后，加入25mL乙酸乙酯和(R)-2-THFA（2.88g, 24.8mmol, 22.79% ee，實施例九中回收的），在20℃下機械攪拌反應1h，析出白色固體，快速過濾，稱重得2.229g非對映異構體鹽。所得非對映異構體鹽用丙酮進行重結晶，先加熱至56℃左右，得澄清透明液，停止加熱，緩慢自然降溫并低速攪拌，直至溫度降至20℃，恒溫低速攪拌析晶1h后過濾，濾餅用5mol/L硫酸水溶液溶解并調至pH＜2，加入DCM（3×50mL）萃取，分液得水相d1和第一有機相，合并萃取后的第一有機相，然后用無水Na2SO4干燥，再濃縮回收溶劑得(R)-2-THFA（0.59g），99.9% ee，收率為31.6%。

應用[2]

鹽酸阿夫唑嗪系喹唑啉衍生物，能高選擇性地與前列腺，前列腺囊，近體側尿道和膀胱 底的α1-受體競爭性結合，拮抗α1-受體介導的平滑肌收縮。鹽酸阿夫唑嗪能顯著減輕良 性前列腺增生臨床患者的排尿障礙，增加尿流率，有效改善患者的生活質量。鹽酸阿夫唑嗪 由德國Beiezsdozf公司研制開發，1988年首次在法國上市，目前已經廣泛應用于良性前列腺 增生臨床癥狀的治療。CN200410080024.9公開了一種鹽酸阿夫唑嗪的制備方法，采用N-甲基丙二胺為原料，與2-四氫呋喃甲酰氯，或者2-四氫呋喃甲酸發生縮合反應，所得縮合物不經純化直接與2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉發生縮合反應，得到阿夫唑嗪，然后與鹽酸成鹽，得到鹽酸阿夫唑嗪。本發明操作簡便，成本低，收率高，反應條件易于實現，適合于大規模工業生產。

主要參考資料

[1][中國發明] CN201910073798.5 一種光學純2-四氫呋喃甲酸的制備工藝

[2]CN200410080024.9鹽酸阿夫唑嗪的制備方法