372-38-3 / 1,3,5-三氟苯的應用

背景及概述^[1][2]

在化學制藥領域，由于氟原子的引入，含氟有機化合物大多具有其他有機化合物 不能比擬的特定，含氟有機化合物獨特而優良的性能引起人們對它的極大興趣。近年來，含氟中間體由于具有出色的藥理和生理活性而被越來越多的學者所研究。1,3,5-三氟苯可作為醫藥或液晶材料中間體。

應用^[1-5]

1,3,5-三氟苯可作為醫藥或液晶材料中間體。其應用舉例如下：

1. 制備2,4,6-三氟苯甲醛。

氟代苯甲醛是一類重要的有機化工原料及中間體，可廣泛用于農藥、醫藥、染料及樹脂的合成。但因合成技術相對落后，導致供需缺口較大。因此，開發其制備新技術具有良好的經濟效益和社會效益。目前，報道氟代苯甲醛的主要合成方法有鹵化水解法、直接化學氧化法、電化學氧化法、氧氣氧化法、鹵交換法、氟苯甲酰法等。

制備方法包括：(1)制備二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液，待用；(2)降溫至-85～-80℃，在氮氣保護下，將二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液滴加到1,3,5-三氟苯的四氫呋喃溶液中，滴加完畢后保溫反應3～5h；(3)向反應溶液中滴加二甲基甲酰胺，在-80～-75℃下保溫50～70min；(4)保持溫度在-5～0℃，向反應溶液中依次滴加冰醋酸、水和稀鹽酸，調節pH至1～2，滴加完畢后攪拌10～20min得粗產物；(5)粗產物經后處理得到目標產物2,4,6-三氟苯甲醛。本發明運用非親核性的有機堿二異丙基胺基鋰，為制備2,4,6-三氟苯甲醛提供了新思路。

2. 制備2,4,6-三氟芐胺化合物。

2,4,6-三氟芐胺是一種重要的醫藥、農藥中間體，其中一個用途是合成抗艾滋病藥物Bictegravir。目前關于該化合物合成的報道較少，主要合成路線有：以1,3,5-三氟苯為原料，經過正丁基鋰醛基化、硼氫化鉀還原、氯化亞砜氯代、烏洛托品烷基化成鹽和水解等一系列反應得到2,4,6-三氟芐胺，此工藝路線繁瑣，操作難度較大，不利于工業化生產。

以五氯苯腈為原料，與無水氟化鉀反應得到3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈；3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈中加入有機堿、第一催化劑，通入氫氣，經脫氯氫解得到2,4,6-三氟苯腈；2,4,6-三氟苯腈中加 入酸、第二催化劑，通入氫氣，經氰基還原得到2,4,6-三氟芐胺，其中脫氯氫解和氰基還原 兩步總收率低于60%，文獻還給出3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈一步催化氫化還原得到2,4,6- 三氟芐胺，但收率低于30%。

有研究開發了一種新路線，以1,3,5-三氟苯為原料，經鋰化、醛基化、還原、鹵代和置換反應制備2,4,6-三氟芐胺方法，反應條件溫和，可操作性強，原子經濟性高，工藝簡單易于實現工業化，并且產品純度高，質量穩定，符合作為中間體的使用要求。

3. 制備3,5-二氟苯甲醚。

3，5 二氟苯甲醚是一種重要的精細有機合成中間體，主要用于農藥、醫藥及液晶材料的合成。通過將1，3，5-三氟苯與甲醇鈉溶液在溶劑存在的條件下進行反應，得到反應產物，再將所述的反應產物進行后處理，得到3，5-二氟苯甲醚，所制備的產品3，5-二氟苯甲醚純度高，產品收率高，而且反應步驟少，產品生產周期短。

4. 制備3，5-二氟苯胺。

化合物3，5-二氟苯胺是合成許多闊葉除草劑以及其他農用化學器和藥 物產品中的關鍵中間體。許多合成該化合物的途徑已被研究過。然而，許多這類合成是困難的，或者不能提供足夠的收率，或者是簡單但昂貴的。例如，相對于氨基或硝基官能度而言，難以將兩個氟取代基導入3和5位。 為此，已嘗試了技術上復雜且昂貴的合成方案。

然而，不利的收產率和大 量的干擾反應副產物使這類合成并不實際可行。在農用化學品領域，成本研究反復表明僅短的合成路徑(3步或更少)是經濟可行的。有研究3，5-二氟苯胺可以通過如下方法以高收率和高純度合成：在極性溶劑存在下氟化1，3，5-三氯苯以制備 中間體1，3，5-三氟苯，然后在氨水或無水氨存在下胺化1，3，5-三氟苯以得到所需的3，5-二氟苯胺。具體如下：使用裝有標準攪拌器、溫度計套管和閥門的600mlHastelloy加壓反應 器(ParrInstrumentCo.，Moline，IL)。

向反應器中加入0.833摩爾1，3，5-三氟苯(110g)、4.6摩爾29％氨水(270g)和0.44摩爾氧化鎂(17.8g)。 反應器用氬氣沖洗并中熱到225℃，直到達到最大壓力(約1400psig)。 隨著反應的進行，壓力以約20lbs./小時的速率降低約6小時。然后冷卻反應器并使內容物沉降。從反應器底部排出油，直到觀察到鹽/水。鹽漂浮在油上并在氨水中緩慢沉降。含水鹽用MTBE萃取2或3次。

將該MTBE 與油合并并加入裝有不銹鋼填料(ProPak)的蒸餾塔中。離心分離鹽，用水洗滌并丟棄。通過在大氣壓力下蒸餾MTBE、然后在20-50mm下蒸餾 DFA而分離產物。1，3，5-三氟苯在DEG中首先使一定量的1，3，5-三氟苯(TFB)與無水NH3在二甘醇(DEG) 中于200℃下反應。該反應不可接受地慢且向產物的轉化率在3小時內約 為17％。該反應隨后在230℃下進行。最大壓力為960psig。10小時后， TFB向3，5-二氟苯胺(DFA)的轉化率為95％。氣相色譜分析的總計量 (accountability)為97％。

制備^[5]

將原料化合物1，3，5-三氯苯(II) 在溶劑中用氟化鉀處理。產生少量包括3，5-二氟氯苯(IV)的副產物和大量氯化鉀，同時還有所需的中間體化合物1，3，5-三氟苯(III)。

具體步驟如下：將2加侖(7.8升)攪拌的不銹鋼加壓反應器裝上1″×10″裝填有ProPak擠出金屬填料的不銹鋼蒸餾塔。塔頂裝上回流冷凝器和用于排出氣體和取出產物的針閥。在塔填料正上方裝上熱電偶。將該塔包上加熱帶并絕緣，以使熱損失達到最小。向該反應器中加入33.4摩爾無水N，N′-二甲基咪唑烷酮(DMI)(3800g)、6.15 摩爾1，3，5-三氟苯(TCB)(1118g)和22.2摩爾氟化鉀(KF)(1286g)。然后密封反應器。充入氮氣兩次(200psig)，然后排空以除去空氣。

然后劇烈攪拌反應器(760r.p.m.)并加熱至約310℃-約315℃。達到310℃后，通過冷凝器頂部的閥門從反應器中排空氮氣。在加熱約2-約2.5小時后，通過冷凝器頂部的輸出閥以約100ml/hr的速率緩慢蒸除所生產的TFB。在約6-約7小時內除去TFB。然后冷卻反應器并從DMI中濾除鹽。用二氯甲烷洗滌鹽以回收所有DMI。另外也可使用其他溶劑如甲基叔丁基醚 (MTBE)。合并濾液和溶劑洗滌液并蒸餾以回收洗滌溶劑和DMI二者。在大氣壓力下蒸餾MTBE，同時通過約118℃28mmHg的減壓蒸餾回收 DMI。為了達到高純度，必須再蒸餾TFB。

主要參考資料

[1] CN201610788956.1一種2,4,6-三氟苯甲醛的制備方法

[2] CN201410853129.7一種2,4,6-三氟芐胺化合物的制備方法

[3] CN200810084162.23,5-二氟苯甲醚的制備方法

[4] CN201810561854.5一種2,4,6-三氟芐胺的合成方法

[5] CN01804645.2 由1,3,5-三氯苯制備3,5-二氟苯胺的方法