1001648-71-0順式消旋-7-羥基普拉克索的合成

背景及概述^[1]

順式消旋-7-羥基普拉克索是普拉克索生產過程中的雜質。普拉克索可單獨應用于帕金森病的治療，減少左旋多巴治療所致運動障礙的發生率，與左旋多巴聯用，可減少左旋多巴的劑量和不良反應。早期使用普拉克索較早期使用左旋多巴能夠延緩這些癥狀的出現，并能夠改善患者的生存質量。

制備^[1]

步驟一、2-溴環己烷-1,3-二酮（1-3）的制備

在3小時內，向1-4（50g，446mmol）的乙酸（535mL）溶液中滴加溴（23mL，446mmol）。將反應混合物再攪拌1小時，然后過濾。濾餅用石油醚洗滌兩次，得到1-3（64.8g）。

步驟二、2-氨基-5,6-二氫-4H-苯并噻唑-7-酮氫溴酸鹽（1-2）的制備

將1-3（120g，628mmol）和硫脲（57.3g，753mmol）的乙醇（600mL）混合物在N2下回流3小時。然后將反應混合物冷卻至室溫并過濾，得到黃色固體1-2（109g）。

步驟三、2-氨基-6-溴-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（1-1）的制備

在18-23°C下，向1-2（50g，122mmol）的甲醇（340mL）溶液中添加濃H₂SO₄（18.13mL）。當1-2完全溶解時，將原甲酸三甲酯（14.64mL，131mmol）加入溶液中。將反應混合物在20-23°C下再攪拌90分鐘，然后冷卻至0-5°C。在45min至1h內，于0-5°C下滴加溴（6.26mL，122mmol），然后將反應混合物在該溫度下攪拌2h，然后在夜間將其緩慢升溫至室溫。第二天，添加水（450mL）。然后將混合物溫熱至45-50°C，并在該溫度下保持1小時。將所得混合物冷卻至0-5℃，并用飽和NaHCO3溶液中和。過濾沉淀物，并用水洗滌，得到1-1（64g）。

步驟四、2-氨基-6-疊氮-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（2-3）的制備

向1-1（26.6g，107mmol）的DMF（300mL）和水（100mL）的混合物溶液中分批加入NaN3（8.4g，129mmol）。將反應混合物攪拌3小時。再次添加NaN₃（2.1g，32.3mmol）。然后將混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。第二天添加水（520mL），并將混合物攪拌30分鐘。過濾沉淀物，并用水（100mL×2）洗滌，得到2-3（21.6g）。

步驟五、2,6-二氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（3-7）的制備

向冷卻至0℃的2-3（21.6g，103mmol）在甲醇（216mL）中的懸浮液中分批加入NaBH4（3.13g，83mmol）。將反應混合物在20-23°C下攪拌90分鐘。當原料消失時，氣氛改為氮氣，加入Pd/C（10wt％，2.16g），然后通入氫氣。通過過濾除去Pd/C催化劑，并濃縮濾液，得到固體。用冷甲醇洗滌固體，得到3-7。

步驟六、（6S，7S）-2,6-二氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑D-酒石酸鹽（3-6）的制備

向D-酒石酸（7.51g，50mmol）的水（10mL）溶液中加入3-7（9.24g，50mmol）的水（50mL）溶液。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。然后沉淀過濾并用水洗滌，得到3-6（8.3g）。

步驟七、（6S，7S）-2,6-二氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（3-5）的制備

通過加入5NNaOH溶液堿化3-6（8.3g）在水（25mL）中的懸浮液。3-6完全溶解后，沉淀出白色固體，并將反應混合物再攪拌30分鐘。過濾沉淀物并用水洗滌以產生3-5（1.8g）。

步驟八、順式消旋-7-羥基普拉克索（3-4）的制備

在-20℃下，向3-5（3.0g，16.2mmol）和甲醇（50.0mL）的混合物中加入丙醛（2.5mL，34.4mmol）。將反應混合物攪拌45分鐘，在15分鐘內分批添加NaBH₄（850mg，22.5mmol）。將混合物在該溫度下保持30分鐘，然后在溫度緩慢升至室溫后繼續反應4小時。濃縮混合物，得到粗物質，將其通過柱色譜純化，得到3-4（4.3g）。

參考文獻

[1] Hu T , Yang F , Jiang T , et al. Synthesis of Impurities of Pramipexole Dihydrochloride[J]. Organic Process Research & Development, 2016:acs.oprd.6b00182.