100643-71-8/地氯雷他定的藥理和臨床應(yīng)用

地氯雷他定(Desloratadine)已經(jīng)先后在2001年和2002年獲EMEA和FDA的批準(zhǔn)在歐洲和美國(guó)上市，2004年獲準(zhǔn)在我國(guó)上市。可以用于成人和兒童的過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征、過(guò)敏性鼻-結(jié)膜炎、過(guò)敏性皮膚病和過(guò)敏性哮喘等的治療。與第一代和第二代抗組胺藥物相比，具有作用強(qiáng)、起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、毒副反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。

研究證實(shí)地氯雷他定在改善過(guò)敏性鼻炎的鼻塞癥狀方面優(yōu)于氯雷他定和其它抗組胺藥，認(rèn)為具有產(chǎn)生類似減充血?jiǎng)┑男?yīng)。目前地氯雷他定/硫酸偽麻黃堿復(fù)方制劑也獲得FDA批準(zhǔn)上市。

商品名

芙必叮，地氯雷他定干混懸劑，地氯雷他定分散片，地恒賽，恩理思，信敏汀，艾力斯，地洛他定，地氯雷他定糖漿，Calrinex，Neoclarityn ，Aerius

異名

DescarboethoxyIoratadine ;脫羧氯雷他定;去氯雷他定;去乙氧基羰基氯雷他定

化學(xué)名

8-氯-6，11-二氫-11-(4-哌啶亞基)-5H-苯并-[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]吡啶

體內(nèi)過(guò)程

口服吸收良好, 口服后30分鐘可測(cè)得其血漿濃度,吸收較好，約3小時(shí)后達(dá)到血藥峰濃度, 消除半衰期約27小時(shí)，研究表明連續(xù)給藥，每日一次服用地氯雷他定(5mg-20mg)14天，未見有臨床相關(guān)意義的藥物蓄積。不會(huì)在體內(nèi)蓄積，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)食物影響地氯雷他定的代謝。其生物利用度在5mg-20mg范圍內(nèi)與劑量成正比。

藥理機(jī)制

地氯雷他定為第二代抗組胺藥氯雷他定的主要活性代謝產(chǎn)物，為長(zhǎng)效三環(huán)類的第三代抗組胺藥，由于地氯雷他定是氯雷他定的代謝產(chǎn)物，其藥理機(jī)制與氯雷他定相似，除可阻斷組胺與H1受體的結(jié)合外，還有其他抗炎活性包括：①抑制IgE和非IgE介導(dǎo)的嗜堿/肥大細(xì)胞合成IL-4、IL-13、 IL-6和IL-8的能力;②嗜堿/肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞膜穩(wěn)定作用，抑制組胺、前列腺素等炎性介質(zhì)的釋放;③抑制RANTES等粘附分子的表達(dá);④阻止嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的炎性細(xì)胞的跨內(nèi)皮運(yùn)動(dòng)和炎性細(xì)胞的趨化和浸潤(rùn)等作用。⑤抑制粘附分子如選擇蛋白P的表達(dá);⑥抑制組胺、LTC4 、PGD2的IgE依賴性釋放;⑦抑制嗜中性粒細(xì)胞激活釋放活性氧自由基。

與氯雷他定（開瑞坦）的抗過(guò)敏作用相比，地氯雷他定的作用更強(qiáng)，副作用更少。①地氯雷他定對(duì)外周神經(jīng)H1組胺受體選擇性比氯雷他定更強(qiáng)、且作用時(shí)間長(zhǎng)，人類口服地氯雷他定的藥效約是氯雷他定的10至20 倍，在動(dòng)物約是氯雷他定的2.5至4倍;②由于地氯雷他定不易通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞神經(jīng)抑制作用，對(duì)酒精也無(wú)強(qiáng)化作用，因此對(duì)酒精引起的精神運(yùn)動(dòng)變化無(wú)強(qiáng)化作用;③沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗膽堿作用;④地氯雷他定無(wú)心臟毒性。Schering-Plough研究所的研究證實(shí)，與氯雷他定等第二代抗組胺藥物相比，高劑量地氯雷他定對(duì)受試者不產(chǎn)生心臟毒性，在該項(xiàng)研究中，24例健康受試者口服地氯雷他定45mg/天(臨床用量的9倍)或安慰劑，連續(xù)10天，期間進(jìn)行31次心電圖監(jiān)測(cè)，QTc延長(zhǎng)幅度不超過(guò)6.5%(或24msec)，口服地氯雷他定的受試者的最大QTc為433msec，服用安慰劑的最大QTc為429msec，PR間期及QRS時(shí)間無(wú)差異，表明地氯雷他定對(duì)心電圖指標(biāo)無(wú)明顯影響，是一種安全有效的抗組胺藥。⑤對(duì)人類支氣管平滑肌細(xì)胞的H1 受體的作用也強(qiáng)于氯雷他定。⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可顯著抑制過(guò)敏性支氣管痙攣反應(yīng)和過(guò)敏性咳嗽。

根據(jù)以上藥理機(jī)制的研究，我們可以認(rèn)為地氯雷他定是一種具有多途徑拮抗過(guò)敏炎癥性質(zhì)的抗過(guò)敏藥物。

臨床應(yīng)用

適應(yīng)于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性蕁麻疹等過(guò)敏性疾病患者，本品可有效緩解過(guò)敏癥狀，如過(guò)敏性鼻炎的打噴嚏、流涕、鼻癢、鼻粘膜充血/鼻塞、眼癢、流淚、眼結(jié)膜充血和上腭癢，作用可持續(xù)24小時(shí)。在兩項(xiàng)為期4周的過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，地氯雷他定能有效緩解季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的癥狀(流涕、鼻塞、鼻癢及打噴嚏;眼癢及燒灼感;流淚;結(jié)膜充血;腭癢或耳癢)及哮喘的癥狀(咳嗽、喘鳴及呼吸困難)，并能減少哮喘患者β受體激動(dòng)劑的使用。對(duì)過(guò)敏性鼻-結(jié)膜炎患者的問(wèn)卷調(diào)查表明，地氯雷他定片能夠有效緩解季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患者癥狀，改善生活質(zhì)量。

用法和劑量

5mg/片，成人和12歲以上兒童每天5mg,雖然劑量?jī)H為氯雷他定劑量的50%，但抗過(guò)敏作用更強(qiáng)。最近FDA已經(jīng)批準(zhǔn)可用于6個(gè)月以上的嬰幼兒過(guò)敏性鼻炎和蕁麻疹的治療。與氯雷他定不同，由于地氯雷他定是一種安全有效的抗組胺藥，其副作用明顯小于氯雷他定，因此可以長(zhǎng)期用藥，應(yīng)在病情穩(wěn)定后，在醫(yī)生指導(dǎo)下慢慢減量。

副作用

地氯雷他定最常見的副作用為頭痛、輕微頭暈、疲勞和口干等，但發(fā)生率很低。合用酮康唑不增加頭痛頭暈的發(fā)生率。至今沒(méi)發(fā)現(xiàn)心臟毒副作用，中樞神經(jīng)抑制副作用的發(fā)生率很低，抗膽堿作用也較輕微。Schering-Plough研究所的研究報(bào)告表明地氯雷他定與細(xì)胞色素酶P450抑制劑合用無(wú)心血管毒副作用，提示該藥與第二代抗組胺藥不同，可與細(xì)胞色素酶P450抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、酮康唑聯(lián)合使用：在該項(xiàng)研究中，24例健康受試者交叉口服地氯雷他定7.5mg qd+酮康唑200mg bid連續(xù)10天，結(jié)果顯示兩者合用對(duì)受試者最大QTc及平均最大QTc無(wú)延長(zhǎng)，另外，酮康唑?qū)Φ芈壤姿ǖ乃幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響對(duì)地氯雷他定所進(jìn)行的常規(guī)臨床前研究，包括安全性藥理、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性和生殖毒性研究，其結(jié)果表明地氯雷他定對(duì)人無(wú)特別的危害。由氯雷他定的致癌性研究可以證明地氯雷他定也無(wú)潛在的致癌作用。給予34倍人體臨床推薦劑量的地氯雷他定，未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠的總體生育能力有影響，在動(dòng)物試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)地氯雷他定有致畸和致突變作用。

注意事項(xiàng)

1. 6個(gè)月-5歲兒童服用本品偶可出現(xiàn)腹瀉、上呼吸道感染和發(fā)熱等藥物反應(yīng)；

2. 有嚴(yán)重肝、腎功能損害者慎用；

3.由于尚無(wú)孕婦使用地氯雷他定的臨床資料，孕期內(nèi)使用地氯雷他定的安全性尚未確定。除非潛在的益處超過(guò)可能的風(fēng)險(xiǎn)，孕期內(nèi)不建議使用地氯雷他定；

4.未見地氯雷他定對(duì)駕駛及操作機(jī)器的能力造成影響。