100643-71-8/地氯雷他定的藥理作用

藥品名：地氯雷他定 Desloratadine

所屬家族：抗組胺藥物（第三代），三環(huán)類組織胺拮抗劑

主要應(yīng)用：用于緩解慢性特發(fā)性蕁麻疹及常年過敏性鼻炎的全身及局部癥狀

藥效優(yōu)點(diǎn)：無中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性；可顯著降低ROS含量和SOD活性即體內(nèi)抗氧化活性（對慢性蕁麻疹治療更好）

藥理作用

組胺由組氨酸脫羧而形成，廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)。組織中的組胺以無活性的結(jié)合型存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，以皮膚、支氣管粘膜、腸粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。當(dāng)機(jī)體受到某種刺激引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)時(shí)，引起肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性改變，釋放出組胺，與組胺受體作用產(chǎn)生病理生理效應(yīng)。抗組胺藥物通常通過拮抗體內(nèi)的組胺受體（H1 受體），從而阻斷組胺與受體的結(jié)合來降低組胺對于人體的影響。

①依賴組胺受體的抗炎作用——地氯雷他定通過選擇性拮抗 H1 受體，降低受體敏感性，阻斷組胺刺激產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)的釋放

②不依賴受體的抗炎作用——

*抑制IgE 介導(dǎo)和非介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞組胺的釋放

*抑制佛波酯 12-豆蔻酸 13-促分泌素誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放 IL-13、IL-6、TNF-α 和 GM-CSF，

*抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化黏附和浸潤；

*抑制 NF-κB 活性，下調(diào)細(xì)胞因子和黏附分子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)！

③通過抑制 PEＲK1 /2 和 NF-κB 通路，從而抑制細(xì)胞因子如 IL-6、IL-8 和 GM-CSF 的生成（尚未證實(shí)PEＲK1/2通路活性）。

家族背景

1565年萊昂納多·博塔羅最早記錄了枯草熱病例（花粉使人打噴嚏、流淚和流鼻涕），并將其稱為“玫瑰熱”。

第一代組胺藥

1902年過敏反應(yīng)被提出并于1906年被定義。

1903年德國醫(yī)生威廉·鄧巴證明了枯草熱以及這些應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體對花粉的反應(yīng)產(chǎn)生的某種毒素釋放所造成的。

1904年戴爾在研究黑麥的毒性時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種他命名為“組織胺”的物質(zhì)

1910年戴爾和Patrick Laidlaw一起在《the journal of physiology》發(fā)表研究報(bào)告組胺的生理作用

1937年Daniel Bovet(意大利)和他的學(xué)生研究出了第一個(gè)抗組胺藥（胸氧乙基二乙胺） 但因?yàn)榭菇M胺活性弱而毒性反應(yīng)強(qiáng)未應(yīng)用于臨床。

1942年Bernard Halpern（法國）研制出第一個(gè)應(yīng)用于人體的抗組胺藥芬苯扎胺：

同年George Rieveschl(美國)發(fā)明第二個(gè)可以用于人體的抗組胺藥苯海拉明

1944年Daniel Bovet發(fā)明馬來酸拉明

第二代抗組胺藥

從上世紀(jì)80年代開始，為改善和克服第一代 抗組胺藥的缺點(diǎn)，新一代或稱第二代抗組胺藥先后問世，并逐漸替代經(jīng)典的抗組胺藥。

1981年9月，特非那定在經(jīng)過許多科學(xué)家的研究和不斷地結(jié)構(gòu)修飾，由美國MerTeli公司開發(fā)上市

緊隨其后，氯雷他定、阿司咪唑等藥物接連被研發(fā)上市。

成長歷史

1967年Dr Frank J.iVllani首次合成4一氮雜一8氯一10，11一二氫二苯[a,d]環(huán)庚烯一5一酮

即三環(huán)酮（酸關(guān)環(huán)的方法），并發(fā)現(xiàn)此結(jié)構(gòu)化合物具有抗組胺作用

1972年Dr Frank J.iVllani再次發(fā)現(xiàn)酰胺化合物直接關(guān)環(huán)制得三環(huán)酮

1981年Frank J. iVllani首次通過三環(huán)酮途徑合成氯雷他定，并提出具有抗組胺性；

在經(jīng)過長時(shí)間的結(jié)構(gòu)確定和藥理實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)后，由Schering-Plough公司開發(fā)的非鎮(zhèn)靜性長效，強(qiáng)效抗組胺劑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用輕微的藥物氯雷他定．1988年先后在比利時(shí)，菲律賓、加拿大美國和法國上市。

自此第二代組胺藥物因 H1 受體選擇性高, 無鎮(zhèn)靜作用,抗膽堿作用與抗組胺作用強(qiáng)而正式在過敏藥物中嶄露頭角。

自 1986年以來,有關(guān) NSA 類藥物誘發(fā)的心臟事件和死亡危險(xiǎn)性報(bào)告相繼增多,引起了極大關(guān)注,WHO 藥物不良反應(yīng)協(xié)作中心于1986～1996年 共收到17個(gè)國家、976例抗組胺藥的不良反應(yīng)報(bào)告。誘發(fā)心臟毒性較多的是特非那定 ,其次是阿司咪唑, 氯雷他定和西替利嗪。

第三代抗組胺藥

非索非那定

德國赫美羅藥廠從1995年開始全面研究特非那定的活性代謝產(chǎn)物-非索非那定并獲得了豐碩成果 ,作為新型抗組胺藥于1997年經(jīng) FDA 批準(zhǔn)問世。

地氯雷他定

氯雷他定研究完成后，其衍生物也不斷開啟研究，1988年

Dr Frank J. iVllani就提出了脫羧獲得地氯雷他定DCL的路線并成功制得該藥，經(jīng)過藥效評價(jià)和多次臨床試驗(yàn)，于1998年在美國申請專利并上市。