100643-71-8/枸地氯雷他定的制備

背景及概述^[1][2]

枸地氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜性的長效組胺拮抗劑，具有強大的、選擇性的拮抗外周H，受體作用和抗炎作用。主要用于快速緩解變應(yīng)性鼻炎(過敏性鼻炎)的相關(guān)癥狀，如打噴嚏、流涕和鼻癢；鼻粘膜充血/鼻塞；以及眼癢、流淚和充血；腭癢及咳嗽。還用于緩解慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀如瘙癢，并可減少蕁麻疹的數(shù)量及大小。

現(xiàn)在供臨床選擇的劑型主要有片劑，膠囊劑等。片劑在體內(nèi)吸收必須經(jīng)過崩解和溶出等過程才能吸收進入血液循環(huán)，而片劑在生產(chǎn)過程中常常因為輔料和工藝等原因造成難以崩解，藥物釋放不完全，使藥物無法達到預(yù)期的治療效果。膠囊主要是明膠組成，遇水會變粘，服用時容易粘在嘴里，導(dǎo)致吞服困難。

理化性質(zhì)^[1]

枸地氯雷他定即8?氯?6,11?二氫?11?(4?亞哌啶基)?5H?苯并［5,6］環(huán)庚［1,2?b］吡啶枸櫞酸氫二鈉二水合物，地氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜性的長效組胺拮抗劑。美國專利US4659716首次對地氯雷他定進行了詳細的描述。但是地氯雷他定不穩(wěn)定，對酸和糖類物質(zhì)敏感，而且容易被空氣氧化。專利US6100274中公開了地氯雷他定在常規(guī)填充劑乳糖的存在下，在常規(guī)儲存條件中不穩(wěn)定。專利CN02128998公開了將地氯雷他定與無機酸或有機酸反應(yīng)成復(fù)合鹽的方法改善其穩(wěn)定性。另一方面地氯雷他定在水中的溶解性很小，專利CN02144874公開了將地氯雷他定與富馬酸成鹽的方法試圖解決穩(wěn)定性問題和溶解性。

應(yīng)用^[3]

枸地氯雷他定是將地枸地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉反應(yīng)而形成的一種新的鹽類化合物，本品在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為地枸地氯雷他定發(fā)揮作用。地枸地氯雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長效三環(huán)類抗組胺藥，為枸地氯雷他定的活性代謝物，可通過選擇性的阻斷外周H1受體，抑制各種過敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如：抑制肥大細胞和嗜堿細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。它具有抗過敏、抗組胺、抗炎三效合一的優(yōu)勢，具有起效快、效力強、無心臟毒性、藥物相互作用少以及無食物禁忌等優(yōu)點。

枸地氯雷他定為H1受體拮抗劑，臨床應(yīng)用于急慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎等疾病，具有顯著療效，口服吸收快，起效時間短，半衰期長，作用持久且副作用較小，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用發(fā)生率較低，主要為口干和嗜睡現(xiàn)象發(fā)生。最新研究發(fā)現(xiàn)，枸地氯雷他定臨床上對老年性皮膚瘙癢和面部皮炎等炎癥相關(guān)性疾病有顯著治療作用。枸地氯雷他定不僅具有顯著的體外抗炎癥活性，在高濃度下還可獲得與地塞米松相當(dāng)?shù)囊种菩ЧＥc鹽酸左西替利嗪和依巴斯汀同類藥物相比較，枸地氯雷他定更具備早期抗炎癥的潛力。對于枸地氯雷他定的抗過敏性炎癥作用，還需在更多炎癥模型上進一步驗證，并闡明其與ＲAN-TES、NF-KB等因子的相互作用機制關(guān)系。

制備^[2]

在500mL的三口瓶中加入100g氯雷他定，加入質(zhì)量分數(shù)為50%的硫酸300mL，升溫至90℃，攪拌，反應(yīng)5—6小時后取樣TLC跟蹤反應(yīng)進程，待原料反應(yīng)完全停止反應(yīng)，冷卻至室溫。在溶液中加入300mL冰水，并在冰浴條件下緩慢加入質(zhì)量分數(shù)20%的氫氧化鉀水溶液，調(diào)節(jié)pH值為12，此時溶液中析出大量白色沉淀，將沉淀減壓過濾沉淀用300mL甲苯溶解。濾液用200mL甲苯萃取2次，有機相與上述溶有沉淀的甲苯溶液混合，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去有機溶劑，得到白色沉淀，50℃下真空干燥5?6小時，得到76g白色固體，收率92%。

在1000mL三口瓶中加入28g枸櫞酸和制得的41g8?氯?6,11?二氫?11?(4?亞哌啶基)?5H?苯并?［5,6］?環(huán)庚?［1,2?b］?吡啶再加入300mL甲醇，在25℃和攪拌的條件下，緩慢滴入NaOH水溶液（11g，200mL純凈水），調(diào)節(jié)pH到6—7，繼續(xù)攪拌30min，出現(xiàn)白色固體，繼續(xù)攪拌3—4h，有更多固體析出，減壓過濾，濾餅用300mL洗滌。所得固體50℃真空干燥4h，得到白色固體枸地氯雷他定70g。收率75%。

主要參考資料

[1]王宗明, & 楊雄波. (2013). 枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹療效和安全性的臨床研究. 重慶醫(yī)學(xué), 42(12), 1401-1403.

[2] 周慧, & 閆小寧. (2015). 枸地氯雷他定片治療慢性蕁麻疹臨床療效觀察. 臨床急重癥經(jīng)驗交流高峰論壇.

[3] 趙靜, 石慶, & 柳兵. (2012). 枸地氯雷他定和氯雷他定片治療慢性蕁麻疹的療效比較. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊, 14(4), 636-636.