100848-70-2 / 2-甲氧基-4-甲基吡啶的制備和應用

背景及概述^[1]

2-甲氧基-4-甲基吡啶是一種有機中間體，可由2-氯-4-甲基吡啶與甲醇鈉親核取代制備得到。

制備^[1]

將2-氯-4-甲基吡啶(20g，0.156mol)和NaOCH3(9.3g，0.172mol)在 DMSO(200mL)中的混合物在100℃攪拌4小時。將該溶液加入到H2O中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用H2O(300mL)、鹽水(300mL)洗滌有機層，并且干燥，濃縮，得到2-甲氧基-4-甲基吡啶(9g，46%)。LC-MS：124[M+H]+，tR=1.21分鐘。

應用^[2-3]

應用一、

2-甲氧基-4-甲基吡啶可用于制備具有下述結構的作為HPK1抑制劑的3-羰基氨基-8-氨基異喹啉化合物。

造血祖細胞激酶1(HPK1)是樹突狀細胞激活以及T細胞和B細胞應答的負調控因子的一個實例，可以靶向它以提高抗腫瘤免疫力。HPK1主要由造血細胞(包括早期祖細胞)表達。在T細胞中，相信HPK1通過使Ser376處的SLP76(Di Bartolo等(2007)JEM 204:681-691)和Thr254處的Gads發生磷酸化從而降低信號傳導微簇的持久性來對T細胞激活進行負調控，從而募集與磷酸化的SLP76和Gads結合的14-3-3蛋白，從含LAT的微簇中釋放SLP76-Gads-14-3-3復合物(Lasserre等(2011)J Cell Biol 195(5):839-853)。HPK1還可以響應于通常由腫瘤分泌的前列腺素E2而被激活，從而促使腫瘤細胞逃離免疫系統。

應用二、

2-甲氧基-4-甲基吡啶可用制備具有下述結構的BRD4抑制劑。

BRD是一類能夠特異性識別組蛋白乙酰化賴氨酸(Acetylated lysine,KAc) 的蛋白結構域。人體內發現的61種BRD存在于46種蛋白中，根據其功能的不同，被劃分為8大家族，其中溴結構域和超末端結構蛋白(Bromodomain and extraterminal domain,BET)屬于BRD家族的第2類，包括BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT。BRD4蛋白具有2個串聯的溴結構域BD1和BD2。BET蛋白通過識別乙酰化賴氨酸(KAc)，并招募不同的轉錄調節因子，如正性轉錄延伸因子 b(P-TEFb)來調節靶基因的表達。BET抑制劑在臨床研究中呈廣譜性，在抗腫瘤、心血管疾病、抗炎及男性避孕等方面均有療效。特別是BET家族中的BRD4作為表觀遺傳領域的重要靶標，近年來日益受到制藥公司和科研機構的高度關注。

參考文獻

[1] PCT Int. Appl., 2012130780, 04 Oct 2012

[2] [中國發明] CN201980077947.3 8-氨基異喹啉化合物及其用途

[3] PCT Int. Appl., 2019214399, 14 Nov 2019