手機掃碼訪問本站
微信咨詢
【背景及概述】[1][2][3]
抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久 的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。臨床可見心境低落與其處 境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為。每次發作持續至少2周以上、長者甚或數年，多數病例有 反復發作的傾向，每次發作大多數可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉為慢性。抑郁癥患者經常會有飲酒史，而酒精往往影響藥物的釋放。對于治療成人重型抑郁 障礙的藥物而言，如果酒精的作用導致釋放量增加必然導致副反應的增加，很可 能產生幻覺和暴力傾向。
米那普侖是由法國PierreFabre公司研發推廣的一種口服選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI），用于治療重度抑郁癥療效明顯高于地昔帕明和丙米嗪，且無抗膽堿能作用，更加安全可靠，于1997年法國首次上市。2009 年美國ForestLaboratoriesInc公司開發用于纖維肌痛綜合癥（Fibromyalgia）活美國FDA批準上市。米那普侖鹽酸鹽是一種白至淡白色結晶粉，熔點179°C。易溶于水，甲醇，乙醇，氯仿，和二氯甲烷和略溶于乙醚。分子式C15H23ClN2O，分子量282.8，鹽酸米那普侖片是一種新型抗抑郁藥，為特異性5 -羥色胺( 5-HT) 和去甲腎上腺素( NE) 再攝取抑制藥，能同等強度的抑制5 -HT 和NE的再攝取而對多巴胺的再攝取沒有作用。米那普侖主要通過腎排泄，腎功能損傷患者的曲線下面積( AUC) 及t1/2明顯高于腎功能正常患者。因此，腎功能損傷的患者應降低服用鹽酸米那普侖的劑量。根據生 產廠商森林實驗室的指導意見，體外環境下左旋米那普侖對去甲腎上腺素的再攝 取抑制作用要強于對五羥色胺的類似作用，而該藥在發揮藥理作用的過程中并不 直接影響多巴胺及其他神經遞質的再攝取。
【適應癥】[4]
適用于纖維肌痛的處理。未批準在兒童患者中使用
【規格】[4]
片：12.5 mg，25 mg，50 mg，100 mg
【用法用量】[4]
1）每天分2次給予鹽酸米那普侖；
2）根據療效和耐受性，可按照以下方案調整給藥：
第1天：12.5 mg1次
第2-3天：25 mg/day(12.5 mg每天2次)
第4-7天：50 mg/day (25 mg每天2次)
第7天后：100 mg/day (50 mg每天2次)
3）推薦劑量是100 mg/day ；
4）根據個體患者反應可增加至200 mg/day ；
5）應調整劑量有嚴重腎損傷患者中。
【藥理作用及作用機制】 [4]
米那普侖的中樞疼痛抑制作用確切作用機制和在人中改善纖維肌痛癥狀的能力尚未知。臨床前研究曾顯示米那普侖是一種神經元去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取強抑制劑；在體外米那普侖抑制去甲腎上腺素攝取 比5-羥色胺強度約更高3-倍，對多巴胺或其它神經遞質的攝取無直接影響。米那普侖在體外對5-羥色胺能(5-HT1-7)，α-和β-腎上腺能，毒蕈鹼(M1-5)，組胺(H1-4)，多巴胺(D1-5)，鴉片，苯二氮卓，和γ-氨基丁酸(GABA)受體無明顯親和力。在這些受體處的藥理學活性被假設是伴隨各種抗膽堿能，鎮靜，和心血管效應與其它精神病治療藥物所見。米那普侖對Ca2+，K+，Na+和Cl– 通道無明顯親和力而且不抑制人單胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)或膽堿酯酶活性。
【藥代動力學】[4]
口服給藥后米那普侖很好吸收，絕對生物利用度約85%至90%。治療劑量范圍內對米那普侖暴露成正比例增加。尿中主要為未變化排泄和末端消除半衰期約6至8小時。36至48小時內達到穩態水平并從單次給藥數據可預測，活性對映體，d-米那普侖，消除半衰期為8-10小時，比l-對映體4-6小時較長。對映體間無內轉換。
吸收和分布：口服給藥后鹽酸米那普侖被吸收給藥后2至4小時內達到最高濃度(Cmax)。鹽酸米那普侖的吸收不受食物影響。絕對生物利用度約85%至90%。健康受試者單次靜脈給藥后米那普侖平均分布容積是約400 L。血漿淡白結合是13%。
代謝和消除：米那普侖及其代謝物主要通過腎排泄。口服給予14C-米那普侖鹽酸鹽后，約55%劑量在尿中以未變化米那普侖排泄（24%為l-米那普侖和31%為d-米那普侖）。L-米那普侖甲酰-O-葡萄糖苷酸是尿中主要代謝物而占劑量的約17%；在尿中排泄約2%劑量以d-米那普侖甲酰-O-葡萄糖苷酸。在尿中排泄約8%劑量為N-去乙基米那普侖代謝物。
【不良反應】[4]
最頻發生不良反應是惡心，頭痛，便秘，眩暈，失眠，潮熱，多汗，嘔吐，心悸，心率增加，口干，和高血壓
【藥物相互作用】[4]
1）鹽酸米那普侖是不可能涉及臨床上有意義的藥代動力學藥物相互作用；
2）鹽酸米那普侖與其它藥物可能發生藥效學相互作用
【注意事項】[4]
1）自殺行為：監查抑郁癥狀和自殺風險的惡化；
2）5-羥色胺綜合征或神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)-樣反應：用再攝取抑制劑[SNRIs]和SSRIs曾報道5-羥色胺綜合征或NMS-樣反應。停止鹽酸米那普侖和開始支持治療；
3）血壓和心率增加：用鹽酸米那普侖曾報道情況。開始用鹽酸米那普侖治療前和治療始終定期監查血壓和心率；
4）癲癇發作：用鹽酸米那普侖治療曾報道情況，有癲癇疾患史患者中小心開鹽酸米那普侖處方；
5）肝毒性：用鹽酸米那普侖治療患者比用安慰劑經受更多ALT和AST的輕度升高。罕見，用鹽酸米那普侖治療患者中曾報道暴發型肝炎。大量飲酒或慢性肝病患者避免同時使用鹽酸米那普侖；
6）停藥：患者停止使用鹽酸米那普侖治療時曾報道撤藥癥狀。建議逐漸減低劑量；
7）異常出血：鹽酸米那普侖可能增加出血事件的風險。患者謹慎同時使用鹽酸米那普侖和伴隨出血風險的NSAIDs，阿司匹林，或影響凝血的其它藥物；
8）阻塞性泌尿疾病史男性患者可能經受更高發生率的泌尿生殖器的不良事件。
【孕婦及哺乳期用藥】[4
只有如潛在獲益合理大于對胚胎或兒童的潛在風險才使用。
【兒童】[4]
確定鹽酸米那普侖在低于17歲纖維肌痛兒童人群中的安全性和有效性
【合成】[1]
一種鹽酸米那普侖的制備方法，該方法是在惰性溶劑中通過還原劑還原下式化合物V后成鹽得到， 所述的還原劑為：Pd/C-H2、還原性鋅粉、還原性鐵粉、三苯基膦、氫化鋁鋰等，優選 Pd/C-H2。所述的惰性溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等，優選二氯甲烷；所述的輔助試劑為DCC、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、三 甲基乙酰氯等，優選DCC：
【主要參考資料】
[1] 許冠兵；沈文婧；秦欣榮；沈鋼；井羽茜；史裕明；陳文.鹽酸米那普侖的制備方法. CN201310659212.6，申請日2013-12-09
[2] 阮燦軍, 趙立波, 果偉, 等. 鹽酸米那普侖在中國健康人體中的群體藥代動力學研究[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2017, 33(4): 323-326.
[3] 錢曉明;劉學軍;陳歷勝.一種左旋鹽酸米那普侖緩釋膠囊及其制備方法. CN201410837368.3，說明書2014-12-24
[4] 鹽酸米那普侖說明書.