10128-71-9 / 3-羥基異煙酸的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

3-羥基異煙酸，密度1.485g/cm3，熔點(diǎn)317-319(dec.)，沸點(diǎn)519.3ºC at760mmHg，閃點(diǎn)267.9ºC，蒸氣壓1.3E-11mmHg at 25°C。3-羥基異煙酸是制備氨甲基羥異惡唑類似物是制備失眠藥加波沙朵（Gaboxadol）的關(guān)鍵中間體。

應(yīng)用^[1-2]

3-羥基異煙酸是制備氨甲基羥異惡唑類似物是制備失眠藥加波沙朵（Gaboxadol）的關(guān)鍵中間體。波沙朵治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛，還用于治療抑郁癥。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)里的一種主要的遞質(zhì)，在大量臨床病癥中已經(jīng)假定抑制性GABA 系統(tǒng)的活動(dòng)減退是引起某些病狀的基本原理，這些病癥包括癲痛、焦慮、抑郁、緊張、睡眠障礙和疼痛。

然而，盡管GABAA受體復(fù)合物的陽(yáng)性調(diào)節(jié)劑例如苯二氮卓類在許多情況下是非常有效的，非選擇性的苯并二氮雜卓產(chǎn)生許多副作用，所以需要可以替代目前使用的藥物的化合物。加波沙朵為非甾體和非苯二氮雜卓類化合物，可選擇性的與GABAA受體的活性位點(diǎn)結(jié)合，激活突觸外GABAA受體。實(shí)驗(yàn)證明，加波沙朵在治療疼痛和抗抑郁與傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁劑相比其有效、具有較好的耐受性和良好的安全性。

Gaboxadol的合成方法以1-芐基吡咯烷-2-酮為起始原料經(jīng)醇解，烷基化，環(huán)化、脫芐基化，還原、N-烷基化、環(huán)合、羥肟化、環(huán)化制備氨甲基羥異惡唑類似物。還可以異喹啉為起始原料經(jīng)氧化開(kāi)環(huán)、環(huán)合、氨解、水解、重氮化、鹵化、酯化、N-芐基保護(hù)、還原、異羥肟化、環(huán)合等10步反應(yīng)合成中間體氨甲基羥異惡唑類似物，上述兩種方法合成路線長(zhǎng)，操作繁瑣，收率低。

有研究以3-羥基異煙酸為起始原料經(jīng)鹵代、酯化、N-保護(hù)、氫化、羥肟化、環(huán)合等六步反應(yīng)合成中間體氨甲基羥異惡唑類似物。縮短了合成步驟，簡(jiǎn)化了操作，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。制備方法包括以下步驟：

1）3-鹵異煙酸的制備：將10g3-羥基異煙酸和30g三溴氧磷加入到三口反應(yīng)瓶中，加熱至100℃，反應(yīng)6小時(shí)后倒入冰水中，攪拌析出固體，過(guò)濾得淡黃色固體。mp217～219℃

2）3-鹵異煙酸甲酯的制備：將10g3-羥基異煙酸和8ml三氯氧磷、8g五氯化磷加入到三口反應(yīng)瓶中，加熱至210℃（外溫），反應(yīng)1小時(shí)后倒入冰水中，攪拌析出固體，得絳紅色固體，用水精制后，得5.6g 土黃色固體。mp250℃以上

3）N-芐基-3-鹵-4-異煙酸甲酯的制備：將3-氯異煙酸甲酯9.2g與6ml溴化芐、25mlNMP加入到反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)20小時(shí)，加入大量丙酮析出固體，冰水浴中攪拌，過(guò)濾，得N-芐基-3-溴-4-異煙酸甲酯。mp119.8～122.2℃

4）1-芐基-3-鹵-4-甲氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶的制備：將24.5gN-芐基-3-氯-4-異煙酸甲酯溶于乙醇和水中，降至0℃以下，分批加入NaBH4，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，過(guò)濾，水洗，醇洗，濾液濃縮得油狀物1-芐基-3-氯-4-甲氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶。

5）1-芐基-3-鹵-1,2,5,6-四氫吡啶-4-異羥肟酸的制備：將6.4g1-芐基-3-溴-4-乙氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶，溶于10ml水中，降至-10℃以下，攪拌下加入鹽酸羥胺，然后滴加氫氧化鈉水溶液，溫度保持在-5℃以下，加畢，升至室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，加熱至60℃，于60℃攪拌下加入鹽酸，調(diào)至PH=4，攪拌30分鐘后，分出水層，攪拌析出固體，過(guò)濾得V。mp179～181℃

6）3-羥基-4,5,6,7-四氫異惡唑并[5,4-C]吡啶-6-芐基的制備：將氫化鈉和THF加入到三口反應(yīng)瓶中，通入氮?dú)猓瑪嚢柘碌渭覸I于DMF的溶液，滴畢，于70～75℃反應(yīng)4小時(shí)，傾入冰水中，水層用乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，濃縮得加波沙朵。

制備^[2]

3-羥基異煙酸的制備方法如下：

該反應(yīng)為重氮鹽放氮反應(yīng)，芳香伯胺可以與亞硝酸在低溫下發(fā)生反應(yīng)，放氮生成酚。亞硝酸不穩(wěn)定，所以用亞硝酸鈉加強(qiáng)酸（通常是鹽酸或硫酸）代替，反應(yīng)中亞硝酸鈉先于酸反應(yīng)生成亞硝酸，然后再與胺反應(yīng)生成重氮鹽。重氮化反應(yīng)生成的芳香重氮鹽可溶于水，在低溫（0-5℃）時(shí)較穩(wěn)定，加熱時(shí)水解生成酚類。干燥的重氮鹽穩(wěn)定性較差，易爆炸，因此，使其在水溶液中應(yīng)用。其反應(yīng)機(jī)理如下：

主要參考資料

[1] CN201410145993.1一種氨甲基羥異惡唑類似物的制備方法

[2] 韓瑩. 加波沙朵合成工藝的研究[D]. 天津理工大學(xué), 2010.