101827-46-7 / 鹽酸布替萘芬的合成

背景及概述^[1][2]

鹽酸布替萘芬屬于第三代烯丙胺類抗真菌藥，具有獨(dú)特的抑制真菌和殺滅真菌地雙重作用，在較低濃度時(shí)即能抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶的活性，導(dǎo)致真菌體內(nèi)角鯊烯蓄積和麥角固醇合成不足：(1)角鯊烯對真菌細(xì)胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡，表現(xiàn)出殺菌活性；(2)麥角固醇是真菌細(xì)胞膜形成之必需成分，其合成不足使真菌生長受抑制。

相對于傳統(tǒng)多烯類和唑類抗真菌藥，鹽酸布替萘芬具有療效強(qiáng)、副作用小、不易復(fù)發(fā)的優(yōu)點(diǎn)，具有較大的市場需求。國內(nèi)外報(bào)道的合成路線有以下三種：

1.合成路線一

本合成路線的收率為86％。因?yàn)樵摲ㄒ訢MF為反應(yīng)溶劑，毒性大，沸點(diǎn)高，難回收；生產(chǎn)周期長；制備對叔丁基溴芐時(shí)副產(chǎn)物多、污染大、成本高、反應(yīng)時(shí)間長，一般不建議使用。

2.合成路線二

本合成路線的收率為72.8％。該法以甲苯為反應(yīng)溶劑，毒性大而且該法收率低。

3.合成路線三

該合成路線的收率為60％，但是以DMF為反應(yīng)溶劑，毒性大，沸點(diǎn)高，難回收，而且該法收率低，生產(chǎn)周期長。

以上3種合成路線均使用了毒性較大的有機(jī)溶劑如DMF、甲苯，對環(huán)境污染大，且生產(chǎn)周期較長，收率較低。

作用機(jī)制^[1]

鹽酸布替萘芬為苯甲胺衍生物，其作用機(jī)制為選擇性地抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾真菌細(xì)胞壁的麥角固醇的生物合成，影響真菌的脂質(zhì)代謝，使真菌細(xì)胞損傷或死亡而起到殺菌和抑菌作用。

應(yīng)用^[3]

鹽酸布替萘芬屬于第三代烯丙胺類抗真菌藥，具有獨(dú)特的抑制真菌和殺滅真菌的雙重作用，鹽酸布替萘芬在較低濃度時(shí)能抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶活性，致真菌性內(nèi)角鯊烯積聚及麥角固醇合成不足。角鯊烯對真菌細(xì)胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麥角固醇是真菌細(xì)胞膜形成的必需成分，麥角固醇合成不足使真菌生長受到抑制。

鹽酸布替萘芬的這種雙重作用引起真菌細(xì)胞膜的破裂，表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺真菌活性。在較高濃度時(shí)此藥對真菌細(xì)胞膜還有直接破壞作用。與咪唑類藥物不同的是，鹽酸布替萘芬不抑制細(xì)胞色素P450酶，不影響腎上腺及性腺激素合成。相對于傳統(tǒng)多烯類和唑類抗真菌藥，鹽酸布替萘芬具有療效強(qiáng)、副作用小、不易復(fù)發(fā)的優(yōu)點(diǎn)，具有較大的市場需求。

不良反應(yīng)

臨床上現(xiàn)有的鹽酸布替萘芬搽劑存在如下不良反應(yīng)：局部刺激、紅斑、灼熱感、刺痛感、接觸性皮炎等。分析主要的原因在于搽劑中含有較大量的乙醇(重量百分含量一般為10％-30％)，乙醇本身對皮膚具有較大的刺激性，尤其是當(dāng)對乙醇過敏的患者使用時(shí)，出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的幾率更高。此外，一般使用鹽酸布替萘芬搽劑的治療療程較長，長期使用含有較大濃度乙醇的外用制劑不利于皮膚過敏患者的康復(fù)。

制備^[2]

取N-甲基-1-萘甲胺77g、聚乙二醇-60060g、5NNaOH溶液200ml，加熱至95℃，慢慢滴加對叔丁基氯芐82g，滴完，保溫反應(yīng)3h，降溫，加氯仿300ml萃取，水洗3次，加入6NHCl150ml，測pH為2左右，分去鹽酸，水洗至中性，蒸去氯仿，加300ml乙酸乙酯回流，過濾，乙醇-丙酮重結(jié)晶得134g產(chǎn)品，收率86.5％，MP：211～215℃。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)：

通過元素分析、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、紅外光譜、質(zhì)譜、單晶X射線衍射，對通過本發(fā)明實(shí)施例所制備產(chǎn)品進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。

元素分析試驗(yàn)結(jié)果為：化合物中含碳78.00％、氫7.97％、氮3.96％、氫10.17％。

核磁共振氫譜(1H-NMR，CD3OD)試驗(yàn)結(jié)果為：δ：4.869(s，2H，-CH2-naphthaline)，2.797(s，3H，N-CH3)，4.485(s，2H，-CH2-phenyl)，1.341(s，9H，-C(CH3)3)，7.499～8.014(m，11H，苯環(huán)或萘環(huán))。

核磁共振碳譜(13C-NMR，CD3OD)試驗(yàn)結(jié)果為：δ：31.936(C-O)，36.032(C-2)，41.049(C-8)，56.856(C-9)，61.620(C-7)，127.107(C-4)，132.601(C-5)，155.294(C-3)。

紅外光譜(IR，KCl，cm-1)試驗(yàn)結(jié)果為：3047.41(芳環(huán))，2959.95(CH3)，2903.74(CH2)，1513.82(C＝C或芳環(huán))，1409.44(CH2-N)，1395.87(CH3)，1395.98(CH)，799.25(芳環(huán))，776.77(芳環(huán))，各峰歸屬與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

質(zhì)譜(EI-MS)試驗(yàn)結(jié)果為：m/z317.4(M+)，與理論值一致。

單晶X射線衍射衍射試驗(yàn)結(jié)果為：化合物分子式應(yīng)為C13H27N·HCl，分子量為353.94，晶體密度為1.122g/cm2，晶態(tài)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

通過以上結(jié)構(gòu)分析，確定該化合物為鹽酸布替萘芬，分子式為C13H27N·HCl，分子量為353.94。

主要參考資料

[1]周瑩, 歐陽五慶, 鄭星星, 宋冠男, & 郭建軍. (2014). 鹽酸布替萘芬納米乳的制備及其質(zhì)量評價(jià). 全國動物生理生化第七屆全國代表大會暨第十三次學(xué)術(shù)交流會.

[2]王秀敏, 李海英, 高昱, 魏義花, & 楊爽. (2018). 1%鹽酸布替萘芬乳膏治療淺部真菌病343例. 中華皮膚科雜志, 38(4), 953-962.

[3] 周培媚, 蘇曉杰, 路永紅, 向丹黎, 陳前明, & 劉蘭等. (2009). 鹽酸布替萘芬軟膏治療淺部真菌病療效觀察. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 23(8), 537-538.