101831-37-2/地克珠利的合成方法

地克珠利是由比利時楊森開發的非離子型抗球蟲藥，于1992年在歐洲上市。雞球蟲是造成養殖業重大損失疾病之一。球蟲是在全世界分布的一種寄生蟲，據統計每年因為球蟲病造成的損失達到22多億美元。地克珠利是新一代化學合成的抗球蟲藥，與傳統藥物相比具有高效、廣譜、安全、無殘留、穩定等優點，被認為是目前世界上最新、效果最好的抗球蟲藥之一。

合成方法

由于地克珠利抗球蟲的優越性能，已經引起國內外的關注，但是國內外報道的合成路線步驟較多，有些物料難獲得，整體收率不高，并且國外報道的路線經過兩步柱層析，工業上難實現，成本較高，使得地克珠利原料及其制劑價格居高不下。因此，如果能開 發出一條工業上簡單易行、收率高、成本低的路線，不僅會獲得顯著的經濟利益，還具有重要社會意義。

文獻報道地克珠利的合成是 2,6-二氯對硝基苯胺（物料1)或是3,4,5-H氯硝基苯（物料2)為起始原料，經過重氮化、取代、還原等反應制得共同中間體3。國內、外工藝的主要區別在中間體3后的步驟中。

國外報道路線中間體3經過重氮化后與氯己醜胺基甲酸己醋偶合，柱層析得到 6a，在己酸、己酸軸存在下回流環合得到7a，經過水解后，高溫脫駿經過柱層析制得最終產 品，總體收率30%左右。該合成工藝有兩步涉及柱層析操作，不適合工業大生產；同時，中 間體氯己醜氨基己酸甲醋不易獲得，自己制備需要使用高毒、高腐蝕性的氯己酸，安全性存 在隱患，廢液處理壓力變大。

制備方法

一種地克珠利的制備方法，其特征在于， 第一步98 %濃硫酸中，加入亞硝酸鈉溶解后加入2,6-二氯-4-硝基苯胺，滴加冰乙酸， 攪拌制備2,6-二氯-4-硝基苯胺重氮化鹽溶液，具體的反應式為：

在另一反應瓶中加入氯化亞銅，37%濃鹽酸，滴加上述重氮鹽溶液，制備3,4, 5-三氯 硝基苯，即中間體1，具體的反應式為：

第二步在50 %的氫氧化鈉溶液中，加入四丁基溴化銨，3,4, 5-三氯硝基苯和四氫呋 喃，滴加對氯氰芐和四氫呋喃的混合液，制備2,6-二氯-(4-氯苯基）-4-硝基苯乙腈，即中 間體2,具體的反應式為：

第二步以甲苯為溶劑，加入2,6-二氯-(4-氯苯基）_4_硝基苯乙臆、20%氫氧化鈉水 溶液，分批加入保險粉，制備4-氨基-2,6-二氯-(4-氯苯基）苯乙腈，即中間體3,具體的 反應式為:

第四步將中間體3加到37%鹽酸溶液中，降溫至0-5°C，分批加入亞硝酸鈉固體，攪拌 0. 5h-lh后，將氯化亞錫的濃鹽酸溶液滴入反應液中，控溫低于5°C，攪拌反應0. 5h-lh，調 節溶液PH在6-9之間，制備4-(4-氯氰芐基）-3, 5-二氯苯肼，即中間體4,具體的反應式為：

第五步中間體4加到丙酮中，攪拌溶解后加入氰酸鈉加熱回流約4h，降溫至室溫，得到 中間體5反應液；直接向該反應液中加入冰醋酸升溫至內溫90-105°C，滴加乙醛酸，反應約 4h，降溫至室溫，加入一定量的醇，攪拌析晶，抽濾，水洗得白色固體地克珠利，具體的反應式為：

本步驟所述醇為正丁醇、異丙醇等。