10238-21-8/格列本脲為有效的降血糖藥

【背景及概述】^[1][2]

格列本脲作為一種降糖藥，適用于單用飲食控制療效不滿意的輕，中度Ⅱ型糖尿病，病人胰島B細胞有一定的分泌胰島素功能，并且無嚴重的并發癥。中文化學名：N-[2-[4-[[[(環己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；口服吸收快，蛋白結合率很高，為95％，口服后2～5小時血藥濃度達峰值，持續作用24小時。格列本脲是一種降糖效果明顯的西藥。用來治療II型糖尿病。截止到2007年，是世 界衛生組織藥典中兩種主要的口服降糖藥之一。另外，最近的調查表明格列苯脲通過防止腦腫脹改善了動物的發作模型。后續研究發現，與沒有使用格列本脲的患者相比，那些已經服用格列本脲的II型糖尿病患者的NIH發作比率得到改善。此外，格列本脲是目前臨床上最廣泛應用于妊娠期糖尿病的口服降糖藥，其使用方便且經濟，應用格列本脲治療比胰島素治療可為每位患者節省165. 84 美元。由此得知，格列本脲的使用既有效且費用低廉，為國家和社會節省大量的醫療資源，更適合在第三世界國家使用。另外，口服降糖藥較皮下注射更為方便，患者具有較好的依從性。格列本脲在新生兒畸形、產傷、呼吸系統疾病、黃疸等并發癥方面和胰島素治療無差別，且對母體血糖控制有效。

【適應癥】^[3]

格列本脲為第二代磺脲類口服降糖藥。適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度Ⅱ型糖尿病，病人胰島細胞有一定的分泌胰島素功能，并且無嚴重的并發癥。

【規格】^[3]

片劑：2.5mg，5mg。膠囊 1.75mg

【用法用量】^[3]

口服：2.5～10mg，早飯后1次服，開始時每日服2.5mg，然后根據情況逐漸增加，但最大用量每日不超過15mg。出現療效后漸減至維持量，每日2.5～5mg。1日量超過10mg時，應分早、晚2次服用。

【藥理作用及作用機制】 ^[4]

格列本脲為降血糖藥。在胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素功能的前提下，本品可刺激胰島β細胞分泌胰島素；通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少； 也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用。本品可降低空腹血糖和餐后血糖。

【藥代動力學】^[5]

口服吸收迅速，于30分鐘開始出現作用，在1.5小時作用最強，持續時間為16～24小時。分布容積為0.1L/kg，血漿蛋白結合率為90%～95%，半衰期為4～8小時。主要經肝臟代謝，有6種代謝物，已知2種為羥基化物，均無降血糖作用，主要從尿中排出，少量由大便排出。

【不良反應】^[3]

藥物可見有胃腸反應、皮膚反應，偶見血清轉氨酶暫時上升。低血糖反應較多見，發生率約5.9%，病情較嚴重及老年患者易于發生，可能與老年肝腎功能減退，使藥物在體內蓄積有關。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[6]

1. 動物試驗和臨床觀察證明磺酰脲類降血糖藥物可造成死胎和胎兒畸形，孕婦不宜服用。

2. 本類藥物可由乳汁排出，乳母不宜服用，以免嬰兒發生低血糖

【老年用藥】^[6]

老年病人及有腎功能不全者對本類藥的代謝和排泄能力下降，本品降血糖作用相對較強，不宜用本品，可用其他作用時間較短的磺酰脲類降糖藥。

【藥物相互作用】^[5]

(1) 與乙醇同服時，可以引起腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、面部潮紅和低血糖。

(2) 與β受體阻滯藥同用，可增加低血糖的危險，而且可掩蓋低血糖的癥狀，如脈率增快、血壓升高；小量用選擇性β受體阻滯藥如阿替洛爾和美托洛爾此種情況的可能性較小。

(3) 與氯霉素、胍乙啶、胰島素、單胺氧化酶抑制藥、保泰松、羥保泰松、丙磺舒、水楊酸鹽、磺胺類同時用，可加強降血糖作用。

(4) 腎上腺皮質激素、腎上腺素、苯妥英鈉、噻嗪類利尿劑、甲狀腺素均可增加血糖水平，與本類藥同用時，可能需增加本類藥的用量。

(5) 與香豆素類抗凝劑同用時，最初彼此血漿濃度皆升高，以后彼此血漿濃度皆減少，需要調整兩者的用量。

【注意事項】^[3]

1. 肝、腎功能不全，白細胞減少，對磺胺類過敏者，孕婦及糖尿病并發酸中毒和急性感染禁用。

2. 可引起腹脹、腹痛、厭食、惡心等胃腸道反應。也可見皮膚紅斑或蕁麻疹、白細胞減少、粒細胞缺乏、血小板減少、低血糖癥等，應立即停藥并處理。其中以低血糖反應較多見。

【合成】^[7]

一種格列本脲原料藥的合成新工藝，其具體包括如下步 驟：

1）二縮工藝：以有機溶媒為溶劑，依次投入磺酰胺和氯甲酸乙酯，然后滴加氨水，滴畢后，甩濾，濾餅酸化，得類白色胺脂；

2）復合工藝：以有機溶媒為溶劑，攪拌投入胺酯，加入活性炭，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環己胺，保溫反應 0.5小時，然后甩濾，得復鹽；

3）脫醇工藝：向甲苯中投入復鹽，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物；當溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應2小時；反應完畢，放冷至25℃，進行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品；

4）精制工藝：將上述格列本脲粗品投入乙醇中，攪拌，待粗品分散開來，再緩慢加入液態堿使其全部溶解，再加活性炭，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開始加液態酸析出結晶，中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到格列本脲成品。

【主要參考資料】

[1] 一種格列本脲的合成方法. CN201711053933.720171031

[2] 曾雅暢; 李慕軍. 格列本脲治療妊娠期糖尿病臨床進展.中國實用婦科與產科雜志, 2013, 18: 590-594.

[3] 常用臨床藥物手冊.

[4] 國家基本藥物用藥手冊.

[5] 實用藥物手冊.

[6] 格列本脲片說明書.

[7] 王臣；張齊；何歡歡；謝春雷；趙洪霞；孟繁靜；趙婷婷.一種格列本脲的合成工藝CN201610548325.2，申請日2016-06-30