102735-53-5 / L-環丙基丙氨酸的制備方法

背景及概述^[1]

L-環丙基丙氨酸是一種手性氨基酸衍生物，對非天然氨基酸的持續關注是由于它們廣泛用作各種藥物活性材料的關鍵組成部分。L-環丙基丙氨酸可由環丙基甲醛和N-苯甲酰甘氨酸為原料通過六步反應制備得到。

制備^[1]

步驟1、4-環丙基亞甲基-2-苯基4H-惡唑-5-酮的制備（中間體4）

在惰性大氣條件下，在裝有冷凝器，機械攪拌器，加料漏斗和熱電偶的72L燒瓶中裝入乙酸酐（19L;201mol;6當量），乙酸鈉（4.14kg;50.5mol;1.5當量）和N-苯甲酰甘氨酸（馬尿酸，6.0千克，33.5摩爾）。在25℃下經40分鐘通過加料漏斗將環丙基甲醛（7.56L；101mol；3當量）加入混合物中。添加完成后，將反應混合物加熱至110℃。1.5小時后，將反應冷卻至50℃。通過真空蒸餾除去揮發性物質（24L）。加入甲苯（39L），并將混合物攪拌1h，并用水（3×30L）洗滌。將有機溶液通過蒸餾約濃縮除去20升甲苯（除去甲苯后形成白色沉淀物）。過濾剩余的稠漿液，用甲苯洗滌，干燥，得到2.35kg（33％）的灰白色固體的內酯4。

步驟2、2-苯甲酰基氨基-3-環丙基丙烯酸芐酯的制備（中間體2d）

在環境溫度下，向5升帶夾套的三頸燒瓶中加入內酯4（343g；1.61mol），甲苯（3.5L）和苯甲醇（172g；1.6mol；1當量）。在25℃下將甲醇鈉（8.6g；0.16mol；0.1當量）加入到漿料中。1小時后，有大量固體沉淀出來，NMR分析表明原料已完全消耗。過濾固體，用甲苯洗滌，干燥，得到2d，為白色無定形固體（441g；85％），熔點130–132°C，無需進一步純化即可使用。

步驟3、2-叔丁氧基羰基氨基-3-環丙基丙烯酸芐酯的制備（中間體2c）

在具有機械攪拌器和熱電偶熱電偶套管的5L三頸夾套燒瓶中裝入2d酰胺（260g，0.81mol）和DMAP（19.8g;0.16mol;0.2當量）。加入甲苯（2.0L），并將漿液在20℃下攪拌。將二碳酸二叔丁酯（200g；0.92mol；1.13當量）加入溶液中，導致釋放出二氧化碳，并且溫度降低至17℃。將反應混合物在環境溫度攪拌17小時，此時TLC分析表明2d反應完全。將溶液冷卻至10℃，并添加甲醇（250mL）。將混合物進一步冷卻至3°C，并在1小時內加入55％的水合肼水溶液（200mL;3.5mol;4.4當量），使溫度保持在5°C以下。將溶液冷卻至3°C保持3小時并溫熱至7℃保持1小時，然后用乙酸乙酯（500mL）稀釋并用水（2×1L）洗滌。有機層用0.5NHCl（2×1L），飽和NaHCO₃（2×800mL）洗滌，經Na2SO4干燥并濃縮。通過冷卻至環境溫度使粗產物從熱甲醇中結晶，得到兩批2c，為白色固體（227g；87％）。將該物質從熱乙酸乙酯（454mL;2mL/g）中重結晶，方法是將其冷卻至4°C過夜，以提供136g（52％）2c，mp92–94°C。

步驟4、（S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-環丙基丙酸芐基酯的制備（中間體3c）

（R）-N-甲基-N-二苯基膦基-1-[（S）-2-（二苯基膦基）二茂鐵基]乙胺1b（14.7mg;0.024毫摩爾;1.2當量合并基于Rh）和三氟甲磺酸雙（1,5-環辛二烯基）銠（9.4mg;0.02mmol），溶于2.0mL氬氣脫氣的甲醇。將溶液攪拌15分鐘。向Fisher-Porter瓶中添加酰胺2c（3.17g；10.0mmol）和10mL乙酸乙酯。將混合物攪拌并用氬氣流脫氣5分鐘。連接壓力頭，將混合物抽空并用氦氣填充十次。將上述制備的1b的銠絡合物溶液（1.0mL；0.01mmol；0.001當量）添加至瓶中，并將反應混合物抽真空并用氦氣填充10次，并用氫氣填充5次。將該瓶加壓至45psig的氫氣，密封并劇烈攪拌。在反應的時間過程中，使用壓力傳感器跟蹤瓶中的壓力變化，然后大約20分鐘后停止吸收。將該容器填充并用氦氣抽真空五次，然后將內容物移出并濃縮，得到3.20g淺紅色油，其顯示100％轉化為3c，對映體純度為98.4％ee。轉化程度與觀察到的壓力變化相關。在反應的前40％上的圖形分析表明，催化劑周轉頻率為每小時8300個催化劑周轉。將該油狀物溶于己烷（6.4mL；2mL/g）中，并冷卻至4℃1小時，得到少量的絮狀紅色沉淀物。將其澄清，并將濾液冷卻至4℃過夜，得到白色固體。收集沉淀物，用己烷洗滌，風干，得到3c（2.69g；84％），

步驟5、S-2-氨基-3-環丙基丙酸芐酯的制備（中間體6）

將N-Boc芐基酯3c（2.0g；6.3mmol）溶解在6mL甲苯中，并加入甲磺酸（0.49mL；1.2當量）。立即觀察到劇烈的氣體放出，持續約15分鐘。停止鼓泡后約2小時形成沉淀，根據NMR分析，3c已被完全消耗。加入乙酸乙酯（10mL）和2N氫氧化鈉（10mL），并將混合物攪拌5分鐘，得到兩個均勻的層。分離各層，并用兩份乙酸乙酯萃取水層。合并的有機溶液用硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.36g（99％）的6，為淺棕褐色油。

步驟6、L-環丙基丙氨酸的制備（中間體7）

將芐基酯6（1.00g;4.6mmol）溶解在Parr瓶中的10mL甲醇中，并添加5％的鈀碳（50mg;5wt％）。將反應混合物在40psig的氫氣中在50℃下搖動3小時，然后冷卻至環境溫度。將反應混合物通過硅藻土過濾，用熱甲醇洗脫，并濃縮，得到0.58g（98％）的7，為白色固體。將粗產物溶解在6mL的回流水中，用45mL的乙醇稀釋，并冷卻至4℃過夜，得到491mg（83％）的閃閃發光的白色固體。

參考文獻

[1]From Tetrahedron:Asymmetry,14(22),3575-3580;2003