102772-66-7 / 頭孢他啶叔丁酯的制備

背景及概述^[1]

頭孢他啶化學名稱為(6R，7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(1-羥基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧亞氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。為第三代注射用頭孢抗生素產品。根據EP藥典收納的頭孢他啶甲酯(H)的結構式分析，在頭孢他啶的制備過程中最有可能產生該雜質是在合成頭孢他啶叔丁酯工藝環節或頭孢他啶活性酯原料中有微量該雜質。通過相關研究文獻確證，無論在他啶活性酯合成中還是他啶叔丁酯合成過程中都要控制溶媒甲醇的使用。

頭孢他啶雜質H的結構為(6R，7R)－7－[[(2－氨基－1，3，4－噻唑－4－基)－2－(1－甲氧基2－甲基－1－氧代內烷－2－基)氧亞氨乙酰]氨基]－8－氧代－3－(吡啶－1－鎓－1－基－甲基)－5－硫雜－1－氮雜雙環[4.2.0]辛－2－烯－2－甲酸；該雜質通過斑馬魚胚胎毒性實驗，發現致畸作用是頭孢他啶的25倍、致死作用是頭孢他啶的8倍。所以頭孢他啶雜質H應予以嚴格控制。目前國內合成頭孢他啶主要是7-氨基頭孢烷酸與硅烷化試劑在二氯甲烷溶媒中回流先進行氨基羧基保護，然后與三甲基碘硅烷形成碘代物再與吡啶合成7-APCA三位中間體。

7-APCA在二氯甲烷/甲醇等有機溶媒中與他啶活性酯堿性條件下縮合成他啶叔丁酯，他啶叔丁酯在甲酸/鹽酸混合液中酸化形成他啶鹽酸鹽，他啶鹽酸鹽在適量注射用水中用稀堿調PH溶解，然后酸化析晶得到目標產物頭孢他啶。上述過程，產生頭孢他啶甲酯(H)的過程就是在頭孢他啶叔丁酯合成中溶媒甲醇的使用導致七位側鏈中的叔丁基與甲醇發生酯交換反應生成。

制備^[1]

一種頭孢他啶叔丁酯的制備方法：在潔凈干燥的四口反應瓶中加入三氯甲烷520ml，加入叔丁醇30ml，降溫至0-5℃。加入7-APCA70g，他啶活性酯105g，控制溫度滴加三乙胺，調PH至7.0-9.0?？販?-10℃反應20-24小時。反應畢，加入純水150ml，攪拌1-2小時，分出三氯甲烷。藥液中滴入異丙醇析出頭孢他啶叔丁酯，0-10℃攪拌養晶2小時。抽濾，用異丙醇洗滌，烘干后得頭孢他啶叔丁酯干品。重量產率：145％，純度98.9％，

主要參考資料

[1] CN201910160018.0一種降低頭孢他啶雜質H的工藝方法