1028486-01-2 / 4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸的制備

背景及概述^[1][2]

肺癌根據組織病理學主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩大類，其中非小細胞型肺癌包括鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌、大細胞肺癌，小細胞肺癌細胞相比其它癌細胞生長分裂較快，擴散轉移相對較早。肺癌嚴重威脅人類的身體健康，在我國多項研究示肺癌的發生率和死亡率不斷升高，中國在 2015 年估計的新的癌癥病例和死亡人數分別為 733/100000 例和 610/100000 例，肺癌的發病率和死亡率在李輝章報道中均居惡性腫瘤首位。Alisertib(代號MLN8237)是由千禧制藥(Millennium)和武田制藥(Takeda)聯合研發的一種多靶點小分子化合物。因該藥物在我國還未正式上市，還不具有標準的中文譯名，故在此將其音譯為“阿立塞替”。阿立塞替(Alisertib)是一種極光激酶(AuroraA)、細胞周期和有絲分裂抑制劑。科學研究表明阿立塞替沒有常規化療藥物那樣巨大的副作用，是一個更溫和的抗癌藥物。這是因為該化合物專門針對一個關鍵酶，避免了損傷骨髓和血液中的健康細胞，并且可能會在更低劑量的情況下比之前研究測試的藥物更有效。基于評估阿立塞替用于T細胞淋巴癌III期臨床研究已經在美國和其它地區展開。阿立塞替(Alisertib)，化學名為4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯 并氮雜卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸。

臨床研究^[3]

阿立塞替：Mollaoglu 等人研究 MYC 家族基因的基因組擴增在人小細胞肺癌中普遍存在，并在在小鼠肺中 Rb1 和 TP53 缺失的基因工程小細胞肺癌模型中 MYC 的高表達易致肺癌轉移。阿立塞替是一種口服極光激酶 A 抑制劑，在一項多國臨床二期研究中發現其總緩解率和疾病控制率分別為 21%和 45%，疾病進展時間僅2.6月，53%的患者出現 3~4 級藥物不良反應，包括中性粒細胞減少(37%)、貧血(12%)、白細胞減少(12%) 和血小板減少(8%)。非小細胞肺癌目前靶向藥物研究集中表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、ALK 重排患者和不存在 EGFR/ALK 異常或突變狀態未知的患者。EGFR 突變已被大約存在于 10%~15%的白種人肺腺癌患者中，其中大部分不吸煙。在亞洲人中，EGFR 突變的頻率高三倍，最常見的 EGFR 突 變是第 19 外顯子缺失(del19)和第 21 外顯子 L858R 替換(分別為 45%~82%和 30%)，它們通常稱為致敏突變，因為它們賦予酪氨酸激酶抑制劑(TKIS)敏感性。

制備 ^[1-2]

方法1：以4-氨基:-2-甲氧基苯甲酸酯為原料，通過與氨基腈反應得到中間體4-胍-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽(VI)；以1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)甲酮為原料，通過重氮化、鹵代和醚化制備得到中間體1-(2-碘-5-氯苯基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲酮(VII)；中間體(VII)通過Heck烷基化反應和環化反應得到中間體(E)-8-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮雜卓-5-(4H)-酮(VIII)，中間體 (VIII)與DMF-DMA縮合得到(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亞甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯 基)-3H-苯并[C]氮雜卓-5-(4H)-酮(IX)，中間體(IX)與中間體(VI)縮合得到阿立塞替(I)。

方法2：一種阿立塞替(Alisertib，4-[[9- 氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制:備方法：

該制備方法包括如下步驟：3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)與乙腈發生 加成反應生成中間體1，3-二氫-1-羥基-3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯-異苯并呋喃-1-乙腈(III)；中間體(III)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)進行縮合反應得到中間體3-{[1-(4- 氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亞甲基]-3-氧雜丙腈(IV)；中間體 (IV)與4-胍-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽(VI)發生環合反應生成中間體4-{[4-[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟 -6-甲氧基苯基)甲醇]-5-腈基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(V)；中間體(V)依次經過還原反應、氧化反應及環合反應得到阿立塞替(I)。

方法3：一種阿立塞替(Alisertib，4-[[9- 氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制:備方法，

該制備方法包括如下步驟：(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亞甲基]-1-(2-氟-6-甲 氧基苯基)-3H-苯并[C]氮雜卓-5-(4H)-酮(II)和鹽酸胍發生縮合環合反應生成2-氨基-9-氯-7-(2- 氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓(III)，2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯 基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓(III)與4-鹵素-2-甲氧基苯甲酸(IV)進行取代反應制得阿立 塞替(I)。

主要參考資料

[1] CN201310316251.6阿立塞替的制備方法

[2] CN201310316151.3阿立塞替的制備方法

[3] Yang Z, Lin C. Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy[J]. 2018.