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達(dá)托霉素，是一種可以從玫瑰孢鏈球菌發(fā)酵衍生得到的一種新型環(huán)脂肽類(lèi)抗生素，最初是在20世紀(jì)80年末由美國(guó)禮萊公司研究，1997年11月，禮萊公司將達(dá)托霉素的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售權(quán)轉(zhuǎn)讓給Cubist制藥公司，Cubist公司將其作為重點(diǎn)開(kāi)發(fā)品種。自2003年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，其先后在德國(guó)、英國(guó)、荷蘭上市，并在2007年于中國(guó)上市。
達(dá)托霉素的分子式為C72H101N17O26，是由 13個(gè)氨基酸及一個(gè)癸酰基側(cè)鏈組成的環(huán)狀脂肽，具有極好的水溶性和一定的脂溶性，其中脂溶性的存在使其容易與細(xì)菌磷質(zhì)層反應(yīng)，因而具有很好的抗菌效果。
達(dá)托霉素的作用機(jī)制與β內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、糖肽類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素不同，它通過(guò)多種方面破壞革蘭陽(yáng)性細(xì)菌細(xì)胞膜而起到殺菌作用，但并不滲入胞漿。達(dá)托霉素確切的作用機(jī)制尚未被闡明，但其抑菌機(jī)制的基礎(chǔ)被公認(rèn)是其能與磷脂膜的相互作用。對(duì)此有3種推測(cè)：（1）擾亂氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞膜的脂磷酸脂質(zhì)（LTA）合成，改變細(xì)胞膜性質(zhì)；（2）達(dá)托霉素分子插入細(xì)胞膜并發(fā)生低聚化，形成離子通道或更大孔隙，使細(xì)胞內(nèi)離子外溢導(dǎo)致細(xì)胞死亡。（3）耗散膜電位，干擾合成肽聚糖的前體物攝取。
因口服達(dá)托霉素的生物利用度低，一般臨床采用IV給藥。達(dá)托霉素在體內(nèi)表現(xiàn)出線性藥動(dòng)學(xué)特征。由于達(dá)托霉素不能穿透細(xì)胞膜，且其組織親和力也低于蛋白結(jié)合率。達(dá)托霉素最大血藥濃度為57μg·mL-1，半衰期為8～9 h。主要經(jīng)腎臟清除在尿液中可收集到80%的給藥劑量，其中2/3以原形排出, 其余從糞便排出。達(dá)托霉素在排泄前未有充分代謝，因此其毒性不大可能與代謝有關(guān)，也不為代謝阻滯劑或競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑所改變。腎功能受損時(shí)，t 1/2可延長(zhǎng)至30 h以上，此時(shí)需調(diào)整給藥劑量。對(duì)輕度肝功能損害者亦無(wú)須調(diào)整給藥劑量。達(dá)托霉素在體內(nèi)不能透過(guò)血腦屏障。體外研究表明，細(xì)胞色素P450酶不參與達(dá)托霉素的代謝。達(dá)托霉素也不抑制或誘導(dǎo)P450酶的諸多同工酶活性，因此不存在可以預(yù)見(jiàn)的代謝性相互作用。
達(dá)托霉素對(duì)絕大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌都有抑制作用，由于無(wú)法穿過(guò)革蘭陰性菌的外膜，而對(duì)革蘭氏陰性菌無(wú)效，對(duì)厭氧菌的抗菌作用缺乏完整的體內(nèi)研究。達(dá)托霉素的抗菌譜類(lèi)似萬(wàn)古霉素和利奈唑胺，主要用于高致病耐藥菌，如VRE、MRSA、GISA、PRSP的感染，多種鏈球菌也具有達(dá)托霉素易感性，新分離到的對(duì)奎奴普丁/達(dá)福普丁具有耐藥性的糞腸球菌、凝固酶陰性并耐替考拉寧的葡萄球菌、 耐利奈唑胺的糞腸球菌和金黃色葡萄球菌都對(duì)達(dá)托霉素敏感。在體內(nèi)，達(dá)托霉素對(duì)軟組織（大腿）、血液、腎臟、心臟、肺和骨髓以及包括對(duì)現(xiàn)有治療耐藥的菌株有效。
達(dá)托霉素的殺菌作用速度快且具濃度依賴(lài)性。同時(shí)，達(dá)托霉素可產(chǎn)生抗生素后效應(yīng)（PAE），即在低于MIC濃度下，依然可以較好地表現(xiàn)出抗微生物的效應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)測(cè)定達(dá)托霉素的PAE為4.8-10.8小時(shí)。
1、由G+菌引起的復(fù)雜皮膚和軟組織感染（包括創(chuàng)傷感染、膿瘡、感染型糖尿病和非糖尿病潰瘍等）劑量為每日1次， 每次4mg/kg靜脈給藥；
2、MSSA和MRSA引起的菌血癥和右心感染性心內(nèi)膜炎治療，用量為每日１次 每6mg/kg，靜脈給藥至少２周；
3、MRSA引起的骨、關(guān)節(jié)感染和骨髓炎，每日１次， 每次６mg/kg；
對(duì)難治性MRSA感染萬(wàn)古霉素治療失敗者， 建議用高劑量達(dá)托霉素 每日１次 每次10mg/kg。
如果確定或懷疑的病原體包括革蘭陰性菌或厭氧菌，則臨床上可采用聯(lián)合抗菌治療。
研究進(jìn)展：對(duì)于復(fù)雜的尿路感染，達(dá)托霉素與環(huán)丙沙星效果相當(dāng)，但因?qū)嶒?yàn)樣本過(guò)小而不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)一步證實(shí)。
不同于其他的抗生素如β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是通過(guò)細(xì)胞溶作用使細(xì)菌細(xì)胞死亡，達(dá)托霉素殺死細(xì)菌極少引起細(xì)胞溶效應(yīng)，減少細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)釋放，這樣避免了大量細(xì)胞的溶解后細(xì)菌內(nèi)毒素及其他細(xì)胞內(nèi)的致炎物質(zhì)釋放入體循環(huán)所激發(fā)的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而使敗血性休克及多器官功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。
由于達(dá)托霉素不是由人體肝臟微粒體代謝的，也不能被細(xì)胞色素P450所阻止或誘導(dǎo)。因此與其他有該系統(tǒng)代謝或誘導(dǎo)的藥物很少有藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用。
在臨床前研究中，達(dá)托霉素表現(xiàn)出的骨骼肌毒性在治療感染性心內(nèi)膜炎更加頻發(fā)，CPK增高是被迫停用達(dá)托霉素的最常見(jiàn)原因。雖然至今尚無(wú)達(dá)托霉素引起橫紋肌溶解的報(bào)道，但在使用達(dá)托霉素時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)肌病的臨床表現(xiàn)及CPK水平。當(dāng)出現(xiàn)不能解釋的肌病伴CPK>正常上限的5倍或雖無(wú)癥狀，但CPK高于正常上限10倍時(shí)，均應(yīng)停用達(dá)托霉素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素對(duì)骨骼肌的不良反應(yīng)更多取決于2次給藥的時(shí)間間隔，而不是血藥濃度峰值或AUC。達(dá)托霉素的qd給藥方案能減少劑量依賴(lài)性的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，因而使藥效和安全性最優(yōu)化。
達(dá)托霉素不良反應(yīng)的發(fā)生率為5%～6.1%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括便秘、注射點(diǎn)的局部反應(yīng)、惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐。
胃腸道的反應(yīng)是由于藥物對(duì)腸道菌群的影響。達(dá)托霉素相關(guān)的骨骼肌毒性取決于藥物的計(jì)量和使用次數(shù)，健康志愿者接受該藥多劑量靜脈給藥后出現(xiàn)一過(guò)性肌無(wú)力、肌痛及CPK升高，不良反應(yīng)在中止用藥后自行消失或部分逆轉(zhuǎn)。另外，2010年FDA警告達(dá)托霉素或致嗜酸粒細(xì)胞肺炎，發(fā)病機(jī)制可能為達(dá)托霉素與肺泡表面活性物質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致肺泡表面局部藥物濃度較高，作為外來(lái)抗原誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。